2020年08月21日訊 /生物谷BIOON/ --強生（JNJ）旗下楊森制藥近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準Darzalex（daratumumab）與Kyprolis（carfilzomib，卡非佐米）和地塞米松聯合用藥方案（DKd），用于治療先前已接受過1-3種療法的復發或難治性多發性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。截至目前，Darzalex已被批準8個治療適應癥，其中5個是復發/難治性治療適應癥。
值得一提的是，這是首次批準將一款CD38抗體藥物與Kyprolis（蛋白酶體抑制劑）聯合用藥。Darzalex被批準與2種Kyprolis給藥方案相結合（每周一次70mg/m2，每周2次56mg/m2），該批準基于III期CANDOR研究和Ib期EQUULEUS研究的陽性結果。
CANDOR研究（NCT03158688）是第一個將2種關鍵作用機制的藥物Darzalex（抗CD38單抗）和Kyprolis（蛋白酶體抑制劑）進行聯合用藥治療多發性骨髓瘤（MM）的III期研究。結果顯示，與Kd方案（Kyprolis+地塞米松）相比，DKd方案（Darzalex+Kyprolis+地塞米松）顯著延長了無進展生存期（中位PFS：未達到 vs 15.8個月）、將疾病進展或死亡風險顯著降低37%。此外，將每周一次Kyprolis納入批準的DKd方案，得到了開放標簽、多隊列Ib期EQUULEUS研究陽性結果的支持。該試驗評估了Darzalex與多種治療方案聯合用藥。
CANDOR研究的首席調查員、Atrium Health萊文癌癥研究所漿細胞疾病科主任Saad Z. Usmani表示：“在接受DKd方案的患者中，PFS的顯著增加支持了將這種新的聯合療法治療復發性和難治性多發性骨髓瘤患者。我們將繼續為已經復發的最危重患者提供有效的治療方案。DKd方案將填補多發性骨髓瘤治療領域的一個重要空白，因為許多患者可能在免疫調節藥物治療后復發，如來那度胺治療方案，因此需要新的治療方案。”
楊森研發公司后期開發和全球醫療事務副總裁Craig Tendler醫學博士表示：“隨著DKd方案的最新批準，多發性骨髓瘤患者現在可以選擇在首次復發時接受Darzalex和Kyprolis治療，這是他們治療過程中的關鍵時刻。隨著我們對疾病的深入關注，并致力于開發有助于改善復發性多發性骨髓瘤患者預后的方案，CANDOR研究進一步建立了另一種含有Darzalex的方案（DKd），它將為這些患者群體帶來治療益處。”
CANDOR是一項隨機、開發性III期研究，作為強生與安進合作的一部分開展，研究由安進贊助，由楊森研發公司共同資助。該研究入組了466例既往已接受1-3種療法的R/R MM患者，評估了KdD方案相對于Kyprolis與地塞米松二藥方案（Kd）的療效和安全性。研究中，第一組（DKd）患者接受Kyprolis（每周2次56mg/m2）和地塞米松及Darzalex治療，第二組（Kd組）接受Kyprolis（每周2次56mg/m2）和地塞米松治療，所有患者接受治療直至疾病進展。研究主要終點是無進展生存期（PFS），次要終點包括總緩解率（ORR）、微小殘留病（MRD）、總生存期（OS）。PFS定義為隨機化時間直至疾病進展或全因死亡。
該研究的結果在2019年美國血液學會（ASH）年會上公布。數據顯示，在DKd組和Kd組分別進行了16.9個月和16.3個月的中位隨訪后，研究達到了PFS主要終點：DKd組中位PFS尚未達到，而Kd組中位PFS為15.8個月。與Kd組相比，DKd組疾病進展或死亡風險顯著降低37%（HR=0.630；95%CI:0.464-0.854；p=0.0014）。除了達到主要終點外，與Kd相比，DKd在關鍵次要終點方面也表現出顯著療效，包括：ORR（84.3% vs 74.7%，p=0.0040）、治療第12個月時的MRD陰性-完全緩解率（12.5% vs 1.3%，提高近10倍，p＜0.0001）、OS（2組中位數均未達到，HR=0.75；95%CI:0.49,1.13；p=0.08）。研究中，DKd方案的安全性與方案中Darzalex和Kd已知的安全性一致。與Kd組相比，DKd組最常見的嚴重不良事件是肺炎（14% vs 9%）。致死性不良事件發生在10%的DKd患者和5%的Kd患者中，最常見的致命不良事件是感染（5% vs 3%）。
多發性骨髓瘤（MM）是一種無法治愈的血液系統惡性腫瘤，其特征為緩解和復發反復循環。該病是一種極具侵襲性的疾病，影響骨髓中的漿細胞，這些受影響的漿細胞會取代骨髓中的正常細胞。據估計，在2020年，將有32270人被確診，12830人死于該病。雖然部分MM患者沒有癥狀，但大多數患者是因為相關癥狀被確診，這些癥狀包括骨折或疼痛、低紅細胞計數、疲勞、高鈣水平、腎臟問題或感染。
Darzalex于2015年11月首次獲批上市，該藥是全球獲批的首個CD38介導性、溶細胞性抗體藥物，具有廣譜殺傷活性，可靶向結合多發性骨髓瘤及多種實體瘤細胞表面高度表達的跨膜胞外酶CD38分子，通過多種免疫介導的作用機制誘導腫瘤細胞的快速死亡，包括互補依賴性細胞毒作用（CDC）、抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）和抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）以及通過細胞凋亡（apoptosis）。此外，Darzalex也已被證明能夠靶向腫瘤微環境中的免疫抑制細胞從而表現出免疫調節活性。
Kyprolis于2012年7月首次獲批上市，該藥是一種靜脈給藥的不可逆蛋白酶體抑制劑。蛋白酶體在細胞功能和生長過程中發揮重要作用，可降解受損或不再需要的蛋白質。Kyprolis已被證明能夠阻斷蛋白酶體，導致蛋白質在細胞內過量聚集。在一些細胞中，Kyprolis可引起細胞死亡，尤其是多發性骨髓瘤細胞，這是由于這類細胞更可能含有較高量的異常蛋白質。
目前，Darzalex和Kyprolis已成為治療多發性骨髓瘤（MM）的重要基礎療法。來自CANDOR研究的結果提供了強有力的證據，顯示KdD方案治療復發性疾病患者具有深度和持久的緩解。將Kypropris（蛋白酶體抑制劑）和Darzalex（抗CD38單抗）這兩種強效靶向藥物進行聯合用藥，代表了治療復發或難治性多發性骨髓瘤患者的一種非常有潛力的新方法。（生物谷Bioon.com）
