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免疫治療是近年眾人矚目的新療法。PD1/PDL1有著低毒的特色，除了單藥的治療適應癥在逐步擴展外，免疫治療也是個很好的藥物搭檔，PD1聯合靶向近期更是取得多次療效新突破，成為腫瘤聯合方案的一大發展方向。比如PD1單抗K藥+樂伐替尼在肺癌數據驚艷，并且近日公布了該方案在晚期非小細胞肺癌（NSCLC）開啟了國內3期臨床試驗！此外，不少PD1+靶向方案也逐漸成為多腫瘤的治療共識。這種方案究竟有多強？小編領大家共賞其盛。

可見，已經有多個免疫+靶向雙強組合獲得FDA和NCCN指南的國際認可，治療地位顯赫。除了目前受指南推薦及FDA認定的以上方案，PD1+靶向還有許多新型組合，并且治療療效也非常優秀，下文給大家匯總。

K+樂伐治療NSCLC的數據已在上文提過，這里主要介紹其他高效的方案。

一項橫跨5個國家的多中心的Ia/b研究中，采用雷莫盧單抗(VEGFR-2拮抗劑)聯合K藥治療經治的晚期胃或胃食管交界腺癌、非小細胞肺癌、尿路上皮癌患者。NSCLC患者占主要人群，著重介紹。共入組了27例經治NSCLC患者，有2例患者分別為EGFR/ALK靶藥耐藥。結果顯示，27例肺癌患者的ORR為30%，其中1例患者達到完全緩解CR。DCR高達85%。僅3例患者進展，1例無法評估。

6個月的PFS率為65%，12個月的PFS率為43%；6個月的OS為85%，12個月OS率為68%，18個月OS率為59%。

該試驗納入96例晚期非鱗NSCLC患者，其中23例接受過二線及以上的系統治療。結果顯示，在91例可評估的患者中，總ORR為30.8%，中位PFS為5.9個月。在所有96例患者中，83例患者進行了bTMB檢測，通過ROC曲線計算其臨界值為1.54 muts/Mb。可評估的高bTMB患者ORR達52.6%。在數據收集截止時，有29例受試者仍在接受治療。

體外實驗發現，低劑量的阿帕替尼緩解大鼠缺氧，并在一定程度上抑制腫瘤生長。另外，阿帕替尼具有增加淋巴細胞在腫瘤組織中浸潤的潛在能力。不僅如此，在藥物劑量選用方面也非常有講究，實驗發現低劑量的阿帕替尼能更有效的阻礙有抑制免疫反應功能的骨髓細胞聚集，從而增強機體免疫抗腫瘤的活性，與PD1共用可起到如虎添翼之效。

一項1期臨床試驗納入了經治的晚期NSCLC、肝癌及胃/胃食管癌患者，使用PDL1單抗I藥（durvalumab,Imfinzi）聯合雷莫盧單抗治療。共納入了28例NSCLC、28例肝癌及29例胃/胃食管癌患者。結果顯示，NSCLC組的總ORR為11%，DCR為57%，中位PFS為2.7個月，中位OS為11個月。PDL1高表達（TC≥25%）人群的療效更佳，ORR為20%，DCR為60%，中位PFS為4.1個月，中位OS達到16.4個月。

伏立諾他是國外已經獲批的HDAC抑制劑，適應癥是皮膚T細胞淋巴瘤。近期SCI發表了伏立諾他聯合K藥治療晚期NSCLC的I期臨床研究數據。結果顯示，30例患者可評估療效，其中6例未接受過免疫治療，24例免疫治療耐藥。ORR為13%，其中3例為免疫治療耐藥。16例患者疾病穩定（53%），其中10例為免疫治療耐藥。DCR為66%。

PD1耐藥患者的中位PFS為3.2個月，中位OS為7.3個月，1年PFS率為17％（4例）。而未接受過免疫治療的患者中位PFS為7.6個月，中位OS為16個月。

Bemcentinib（BGB324）是一種口服的，高度選擇性的AXL抑制劑，臨床前研究顯示AXL抑制劑可增強抗PD-1治療的療效。今年ASCO大會公布了Bemcentinib聯合K藥二線治療NSCLC的1/2期研究結果。結果顯示，可評估療效的35例患者的總體ORR為29%。AXL陽性患者，ORR為40%；AXL陰性的ORR為15%。PDL1高表達（TPS≥50%）患者ORR可以達到50%，PD-L1 TPS 1-49%患者ORR為25%，PD-L1陰性ORR為27%。I期研究的24例患者中位OS達到了12.2個月，12個月生存率54.2%，優于keynote001研究中K藥單藥后線治療的中位OS數據（10.5個月）。

除了上述，有眾多的靶向+免疫治療肺癌的國內臨床研究也正在開展，小編例舉幾個。

①卡瑞利珠單抗+阿帕替尼一線治療KRAS突變晚期非鱗NSCLC的II期試驗正在開展，嘗試用雙藥組合攻破KRAS難題。

②信迪利單抗+IBI305（貝伐單抗類似物）+化療用于EGFR靶向藥耐藥的晚期NSCLC患者，嘗試用聯合方案攻破EGFR耐藥窘境。

這是一項開放標簽的單臂II期試驗研究，對復發性小細胞肺癌患者聯合使用I藥和奧拉帕利（PARP抑制劑）進行研究。一共有20例廣泛期復發性小細胞肺癌患者入組?；颊叩闹形荒挲g為64歲(42-76歲)。所有患者均接受過化療，并在入組時發生了疾病進展。10例(50%)患者接受過≥2線的治療，大多數(60%)都屬于鉑耐藥/難治性患者。在19名可評估的病人中，1例評估為CR，1例評估為PR，4例評估為SD，包括2例達到長時間SD(8個月+)，13例評估為PD。研究人員評估ORR為10.5%，中位PFS為1.8個月，6個月PFS率為20.0%。中位OS為4.1個月，6個月OS率37.1%。

K藥+樂伐，阿特珠+貝伐的兩種方案獲得FDA突破性療法認定，上文提過，不再贅述。初次，恒瑞PD1聯合阿帕替尼也是備受關注的方案，頗有潛力。

SHR-1210是恒瑞公司研發生產的人源化抗PD-1 IgG4單克隆抗體，下面是一項卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療晚期肝癌、胃癌和食管胃結合部癌的Ⅰ期臨床研究，招募組織學證實的肝細胞癌、胃癌和食管胃結合部癌患者，招募的肝細胞癌患者有18人，均為至少經過標準一線治療失敗的患者。在肝癌患者組中，ORR為50.0%，DCR為93.8%，中位PFS為7.2個月。

今年ASCO大會報道了一項雷莫蘆單抗聯合I藥后線治療mNSCLC、G/GEJ和HCC的1a/b期研究，在HCC隊列中，ORR為11%，DCR為61%，mOS為10.7個月，mPFS為4.4個月?；€PD-L1高表達患者療效更佳，ORR達18%，mOS達16.5個月。

VEGF Liver 100研究是一項評價Avelumab聯合阿昔替尼治療初治HCC患者的安全性和療效的1b期臨床研究。該研究納入22例晚期HCC患者，接受avelumab聯合阿昔替尼治療。根據RECIST和mRECIST分別有15例（68.2%）和16例（72.7%）患者觀察到腫瘤縮小，ORR分別為13.6% （95%CI，2.9%-34.9%）和31.8% （95%CI，13.9%-54.9%），數據截止時尚未獲得OS數據。

信迪利單抗聯合IBI305（貝伐單抗類似物）對比索拉非尼一線治療晚期肝癌的2/3期研究也正在開展，有意患者可在文末掃碼加管理員進群報名。

該研究一共納入50例晚期胃癌或結腸癌患者，既往接受的中位治療線數為3線，入組后接受瑞戈非尼+納武單抗治療。

研究發現，19例患者PR，1例患者CR，總體ORR為40%，DCR為88%。中位治療持續時間為6.1月。

結直腸癌組的ORR為36%，MSS（微衛星穩定型）結直腸癌患者的ORR為33%。所有胃癌患者均為MSS，ORR為44%。總體中位PFS為6.3月，結直腸癌的中位PFS為6.3月，胃癌的中位PFS為5.8月。

這個研究共納入32例鉑敏感復發的gBRAC突變的卵巢癌患者。2019年ASCO大會報道該研究治療鉑敏感復發的BRAC突變的卵巢癌患者，12周的DCR為81%。此聯合方案作為2L治療，ORR為77%，作為三線治療，ORR為67%，作為四線治療ORR為70%。總體而言，ORR為71%，即32名患者中有23名患者對奧拉帕利加奧拉帕利有客觀反應，其中6名（19％）完全緩解。亞組分析，之前接受≥3種治療方案的患者也呈現一致的有效性。

今年ASCO報道了TOPACIO研究，該研究是PARP抑制劑niraparib（Zejula）聯合K藥治療鉑耐藥復發卵巢癌的研究。有60例患者可以進行療效評價。45%的患者既往接受過三線或以上治療。ORR為24%，DCR為67%?；颊叩寞熜c標志物的狀態無關：BRCA陰性患者的ORR為26% （9/34），DCR為68%；BRCA突變患者的ORR為29%（2/7），DCR為57%。HRD-陰性的患者中，ORR為29%（7/24），DCR為63%，HRD-陽性的患者中，ORR為27%（4/15），DCR為67%。

HER2+ 乳腺癌通常含有大量 T 細胞浸潤。有研究者假設 HER2+ 乳腺癌中的曲妥珠單抗耐藥可能是由免疫機制介導的。結果發現，對于曲妥珠單抗耐藥的晚期 HER2+ 乳腺癌，兩種藥（K+曲妥珠單抗）聯用對該類患者中顯示出活性以及持久的臨床收益。相關文章 2 月 11 日在線發表于 柳葉刀雜志。該2期研究的40例PD-L1陽性和12例PD-L1陰性乳腺癌患者同時接受固定劑量K+曲妥珠單抗。結果顯示，PDL1陽性與PDL1陰性乳腺癌患者相比：ORR為15%vs 0%，中位PFS為2.7vs2.5個月。

MEDIOLA這個二期臨床試驗還探索了I藥聯合奧拉帕利用于晚期乳腺癌的療效和安全性。這項臨床試驗入組了34名HER2陰性的不可手術切除的局部晚期、晚期的BRCA突變乳腺癌患者?；颊呷虢M前接受過化療，但是沒有用過任何一款PARP抑制劑。結果顯示：12周的DCR為80%；28周時的ORR為63%；起效的患者，療效維持的中位時間為9.2個月（單藥奧拉帕尼治療，歷史記錄是6.4個月），28周時DCR為50%。

一共入組了34例既往接受過三線以內系統治療的晚期三陰性乳腺癌（TNBC）患者，并1:1隨機接受阿帕替尼持續/間斷給藥聯合卡瑞利珠單抗治療。在28例療效可評估患者中，持續給藥組的ORR為47.4%，DCR為68.4%，未達到PFS；間斷給藥組則沒有確認的ORR，DCR為44.4%，PFS為2個月。

2019年8月12日，《臨床腫瘤學雜志》（JCO）在線發表了北京大學腫瘤醫院郭軍教授團隊的一項研究成果，證實了PD1單抗（特瑞普利單抗）聯合抗血管生成藥物（阿昔替尼），在晚期粘膜黑色素瘤（國內常見的黑色素瘤類型，屬于難治型）一線治療中，ORR達到48.3%，DCR為86.2%，75.8%的患者出現了腫瘤退縮，而以往粘膜黑色素瘤一線治療的客觀緩解率從未有超過20%的報道。RECIST標準的中位PFS為7.5個月，irRECIST標準的中位PFS為8.9個月。PDL1陽性和陰性的ORR為70.0% vs 42.1%。

該方案是迄今為止國內外已報道的晚期粘膜黑色素瘤中有效率最高的一線治療方案，有望成為國際粘膜黑色素瘤一線治療的新標準。

目前，國內開展了T藥聯合貝伐單抗治療局部晚期/晚期粘膜黑色素瘤的2期單臂臨床試驗，期待該研究能給國內難治性黑色素瘤帶來有效的新方案。

除了PD1+阿昔替尼，K藥+樂伐替尼的腎癌方案，泌尿系統還有其他新型靶向+免疫組合。

一項1期研究納入了75例患者，用卡博替尼聯合O藥±伊匹單抗治療晚期尿路上皮癌及泌尿系腫瘤。47例使用卡博替尼+O藥治療，其他患者使用三藥治療。

總體ORR為36%，包括3例完全緩解CR及20例部分緩解PR。中位DOR（療效持續時間）為24.1個月，中位PFS為7.2個月，中位OS為18.8個月。對于晚期腎癌患者， ORR可以達到53.9%（7/13）。目前，卡博替尼聯合O藥+伊匹vsO藥+伊匹的三期研究也已經開展，期待結果報道。

vofatamab（即B-701）是一種針對FGFR3突變的單克隆抗體。已有研究證實vofatamab對于攜帶FGFR3突變的晚期尿路上皮癌患者具有良好的療效。今年的ASCO報告了vofatamab聯合K藥的研究，共入組28例晚期尿路上皮癌患者，其中FGFR3野生型20例，FGFG mut/fus 8例，入組患者先接受vofatamab（25mg/kg）lead-in 治療，2周后接受vofatamab（25mg/kg）+K藥（200mg）,Q3W治療。研究發現，總人群ORR達到36%（8/22），在FGFR3陰性患者也可獲益，ORR為33%（5/15），而FGFR 突變/融合患者ORR為43%（3/7）。

在今年的ASCO-SITC大會上公布了K+樂伐的研究。這項1b/2期試驗納入了20例晚期尿路上皮癌患者。其中PDL1+占了45%，陰性占了25%。有20%為初治患者，55%的患者既往經1線治療，25%經二線治療。ORR為25%（1例PR及4例CR），DCR為70%。相比K藥單藥二線的有效率21%，略有提高。中位PFS為5.5個月。

近期，有研究者報道使用奧拉帕尼與I藥聯合治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。 在2016年5月至2017年5月期間，17名既往接受過恩雜魯胺和/或阿比特龍治療的mCRPC患者入組，接受I藥加奧拉帕尼治療。試驗結果顯示，17名患者中有9名（53％）PSA下降≥50％（定義為反應者）。按照RECIST v.1.1標準評估，4名患者為放射學反應。對于所有患者，12個月PFS率為51.5％。DNA損傷修復基因(DDR)突變患者的中位放射學無進展生存期（rPFS）為16.1個月，12個月PFS率為83.3％，沒有攜帶突變的患者PFS率為36.4％。

近期，阿斯利康官網公布奧拉帕利在后線治療HRR突變mCRPC的3期研究中取得陽性結果。與恩雜魯胺或阿比特龍相比，主要終點放射學無進展生存期 (rPFS) 顯示統計學顯著和有臨床意義的改善，數據將在近期會議公布。

近期，在柳葉刀雜志上重磅公布了國內百濟神州PD1單抗BGBA317聯合PARP抑制劑pamiparib后線治療晚期實體瘤的1期試驗結果。共納入了49例患者（包括婦科腫瘤、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌等）。結果顯示，總體ORR為20%，其中2例患者出現完全緩解。BRCA突變患者的ORR為29%，BRCA陰性患者的ORR為25%（包括2例完全緩解），無論有無BRCA突變都有療效。

2018ASCO上報了頭頸鱗癌的研究結果，該1b/2期試驗納入了22例晚期頭頸鱗癌患者，其中86%患者既往接受過≥1線治療。ORR為40.9%，并且大部分患者都觀察到了腫瘤縮小，療效與HPV感染無關。中位PFS為8.2個月。相比之下，頭頸鱗癌K藥單藥的ORR只有15%-18%，中位PFS為2個月左右，聯合方案帶來了重大突破。

2019ASCO公布了恒瑞PD1+阿帕替尼治療骨肉瘤的結果。該試驗入組了41例化療后晚期骨肉瘤的患者，均接受阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗治療。數據顯示，ORR為21.95％，6個月PFS率和4個月PFS率分別為54.32％ 和70.00％。中位PFS為6.5個月。

靶向+免疫的高效方案已經在各個癌種開花，這種治療方式無化療介入，更容易受廣大并有接受，希望雙強組合能給腫瘤患者帶來更多可選治療方案。