頭頸部腫瘤的診斷原則
一、影像學診斷
頭頸部腫瘤是常見的惡性腫瘤之一，在我國男性中的發生率為第6位，死亡率為第7位。最常見的病理類型為鱗癌，除了鼻咽癌主要由EB病毒引起，煙草和酒精是導致頭頸部鱗癌的主要原因。近年來，歐美國家中口咽癌的發病率明顯上升，研究提示大部分與HPV感染具有直接關系，但我國的具體感染率尚不明確。
原發灶的增強CT或MRI是診斷頭頸部腫瘤的常用手段，二者各有利弊。CT具有簡便快速和普及性的優點，其缺點是具有一定的放射性輻射，并且不適合碘過敏或腎功能嚴重不全的患者。MRI的軟組織分辨率較CT顯著提高，同時具有多種顯像參數，尤其適合原發于口腔、口咽和鼻咽的腫瘤，并且對于顱底和神經的顯示能力出色。MRI的缺點在于費時和價格相對昂貴，不適合具有金屬植入以及患有幽閉綜合征的患者。此外對于喉和下咽器官，容易由于不自主吞咽動作造成偽影。頸部是頭頸部腫瘤最常見的淋巴結轉移區域，頸部增強CT是標準的分期手段，特別是對于特征性的淋巴結壞死具有良好的分辨能力。肺部是頭頸部腫瘤最常見的遠處轉移部位，胸部CT是標準的分期手段，并且有助于判斷肺部其他合并疾病如慢支肺氣腫等。
PET/CT主要采用18F-FDG作為示蹤劑，近年來在頭頸部腫瘤領域進行了廣泛的研究。對于原發病灶，由于PET/CT通常結合低劑量平掃CT，因此其分辨率不如增強CT，并且具有一定的假陽性和假陰性。而對于頸部淋巴結和遠處轉移，薈萃分析顯示PET/CT具有一定的優勢。一項前瞻性研究顯示，在常規分期手段上結合PET/CT改變了13.7%的患者治療策略。目前，NCCN推薦對于臨床Ⅲ/Ⅳ期患者治療前進行PET/CT檢查。
頭頸部腫瘤的原發灶診斷主要依賴于經口或內鏡下腫塊活檢，而淋巴結穿刺或活檢有助于分期診斷。國外比較提倡在全麻下進行全上消化道內鏡（panendoscopy） 檢查，對可疑部位進行活檢，有助于增加診斷成功率并且有可能發現第二原發腫瘤。
二、病理學診斷
頭頸部腫瘤的病理對于分期診斷和治療選擇至關重要。無論是活檢或穿刺標本，首先需要根據組織形態學確定良惡性及組織學類型，必要時結合免疫組化染色結果。對于頭頸部鱗癌的根治性手術標本，需要提供腫瘤大小、分化程度、切緣、脈管侵犯、周圍神經浸潤、骨或軟骨浸潤、淋巴結轉移部位和數目以及包膜外侵犯等信息。對于口腔癌，需要明確腫瘤浸潤深度，從而有利于指導后續治療策略。對于口咽癌，有條件可以進行p16的免疫組化檢測以明確是否與HPV感染相關，但目前各指南尚不建議根據檢測結果決定后續個體化的治療策略。
常見的頭頸部腫瘤的分期及治療原則
一、口腔癌
早期口腔癌的治療
早期口腔癌應采用手術作為主要的根治手段，只有對于不適宜手術的患者可以考慮局部放療。手術應至少保證> 5mm的安全切緣，否則有可能影響治療效果。早期口腔癌也有一定的幾率發生頸部淋巴結轉移，雖然一項Ⅲ期隨機試驗證實了預防性頸部淋巴結選擇性清掃（Ⅰ~Ⅲ區）的生存獲益，但是否所有的早期患者均需要接受頸部淋巴結清掃尚無定論。近年來多項研究顯示腫瘤的浸潤深度與頸部淋巴結轉移以及預后相關，因此也促成了第8版AJCC 分期把浸潤深度增加為口腔癌的T 分期標準。NCCN指南推薦對于腫瘤浸潤深度> 4mm的患者進行Ⅰ-Ⅲ區的同側或雙側頸部淋巴結清掃（當腫瘤位于或靠近中線）；對于浸潤深度在2~4mm的患者，指南推薦根據臨床實際情況決定是否需要進行淋巴結清掃。前哨淋巴結活檢是代替頸部淋巴結清掃的一種手段，但需要在有經驗的中心進行。患者術后病理或組織學檢測提示有高危因素時，需行術后放療或放化療，術后放療的劑量通常為60~66Gy。對于少部分因為身體條件不允許接受手術的早期口腔癌患者，單純放療特別是近距離放療是另一個選擇，但需要在有經驗的中心進行并遵循行業協會的指南推薦。
局部晚期口腔癌的治療
對于局晚期口腔癌患者，手術仍然是主要的根治手段，手術方式包括經口、下頜骨舌側松解和下頜骨切開入路，同時對手術缺損采用必要的修復重建。頸部手術應采用選擇性或根治性清掃淋巴結，如為N2c期或原發灶位于或靠近中線應考慮對側頸部清掃。術后輔助放療應在術后6周內進行，具有一般高危因素者（T3~4、淋巴結轉移、脈管侵犯、周圍神經浸潤）建議術后單純放療，切緣陽性/不足或淋巴結包膜外侵者建議同期放化療。研究顯示，有淋巴結包膜外侵和/或鏡下手術切緣距病灶<>
對于不適宜手術的局晚期口腔癌患者，放療聯合順鉑（100mg/m2，每3周1次，連續3次）是常用的治療模式。放療劑量通常為66~70Gy，對于不適宜使用順鉑或高齡患者（>70 歲）可給予單純放療。對于腫瘤負荷太大無法切除的患者，也可以考慮行誘導化療聯合放療的序貫治療。常用的誘導化療方案是TPF（多西他賽 75mg/m2，第1天；順鉑 75mg/m2，第1天；5-FU 750mg/m2，第1~5天；每3周重復，連續3個周期），但隨機研究并未證明其生存結果優于同期放化療。
二、口咽癌
早期口咽癌的治療
早期口咽癌應采用手術或單純放療的單一治療模式，回顧性分析顯示二者的總體療效相近。治療方式的選擇應基于腫瘤的大小、位置、手術后可能的功能障礙、手術或放療醫生的治療水平和經驗，強烈建議多學科綜合治療團隊對生活質量和治療結果做出完整評估（治療的有效性、功能維持、并發癥等） 后決定。手術方式可選擇開放或經口入路切除原發灶，經口手術能夠提供更好的功能保護，有條件可選擇經口激光顯微手術或機器人手術。早期口咽癌具有隱匿性的頸淋巴結轉移，因此除了原發灶切除外需進行同側選擇性頸部淋巴結清掃。淋巴結清掃應包括同側II~IV區，當腫瘤向前侵犯時可能需要包括I區。如原發灶位于或靠近中線如軟腭、舌根或咽后壁時則應考慮對側清掃以得到對側頸淋巴結的實際分期。有回顧性分析發現當術前提示頸部IIa區無侵犯時，無需行IIb區的頸清掃。患者術后病理或組織學檢測提示有高危因素時，需行術后放療或放化療，術后放療的劑量通常為60~66Gy。
根治性放療前患者應進行飲食、言語和口腔的評估，放療劑量通常為66~70Gy。放療靶區勾畫應基于增強CT，MRI掃描可作為很好的輔助參考。放療靶區包括原發灶和Ⅱ~Ⅳ區頸部淋巴結，腫瘤向前侵犯和/或侵及前扁桃體柱時需包括Ib區。原發灶為單側（如扁桃體）可行同側頸部淋巴結的預防性照射，如原發灶位于或靠近中線如軟腭、舌根或咽后壁（侵及中線結構大于1cm） 則考慮雙頸部照射。放療計劃應至少采取三維適形，推薦調強放療（IMRT）。
局部晚期口咽癌的治療
對于分期T1-2N1-2的患者，手術（通常需要聯合術后放療或放化療）與同期放化療的療效相近，但后者有更好的功能保護。當原發灶過大或手術有可能造成重要功能缺失時，應考慮同期放化療。手術方式可選擇經口入路或開放切除原發灶，經口手術能夠提供更好的功能保護，有條件可選擇經口激光顯微手術或機器人手術。頸部手術應采用選擇性或根治性清掃淋巴結，如為N2c期或原發灶位于或靠近中線如軟腭、舌根或咽后壁應考慮對側頸部清掃，手術后需行術后放療。對于分期T3~4的患者，只有小部分T3 患者有可能接受手術治療，大部分出于功能保護考慮應選擇同期放化療。
術后輔助放療應在術后6 周內進行，具有一般高危因素者（T3~4、淋巴結轉移、脈管侵犯、周圍神經浸潤）建議術后單純放療，切緣陽性/ 不足或淋巴結包膜外侵者建議同期放化療。研究顯示，有淋巴結包膜外侵和/或鏡下手術切緣距病灶<1mm>
對于局晚期口咽癌，放療聯合順鉑是標準的治療模式。對于不適宜使用順鉑的患者，可給予放療聯合西妥昔單抗。放療劑量通常為66~70Gy，可分別聯合順鉑（100mg/m2，每3周1 次，連續3次） 或每周1次的西妥昔單抗（400mg/m2，第1周，250mg/m2，第2~8周）。對于不適宜接受同期藥物治療的局晚期患者可接受單純放療，特別是同期治療生存獲益不明確的高齡患者（> 70歲）。對于分期T4或N2c-N3的患者，可考慮行誘導化療以縮小腫瘤負荷，同時有可能降低遠處轉移的風險，但隨機研究并未證明其優于同期放化療。常用的誘導化療方案是TPF（多西他賽75mg/m2，第1天；順鉑75mg/m2，第1天；5-FU 750mg/m2，第1~5天；每3周重復，連續3-4個周期）。對于接受根治性放療的N2-3患者，如果放療后3個月的PET/CT顯示完全緩解，則無需進行頸部淋巴結清掃。對于放療/同期放化療后腫瘤殘留或局部復發的患者，推薦有條件者接受挽救性手術。
三、喉癌的治療
早期喉癌的治療
早期喉癌應采用手術或單純放療的單一治療模式，系統性綜述顯示二者的總體療效相近。治療方式的選擇應基于腫瘤的大小、位置（比如腫瘤累及前連合多采用放療）、手術后可能的功能障礙、手術或放療醫生的治療水平和經驗，強烈建議多學科綜合治療團隊對發音功能、生活質量和治療結果做出完整評估（治療的有效性、功能維持、并發癥等）后決定。手術方式可選擇開放或經口入路切除原發灶，經口手術能夠提供更好的功能保護，有條件可選擇經口激光顯微手術或機器人手術。早期聲門型喉癌極少發生頸部淋巴結轉移，因此無需進行頸部淋巴結清掃；而對于聲門上型喉癌，則需要進行雙頸部II-IV區的選擇性頸部淋巴結清掃。患者術后病理或組織學檢測提示有高危因素時，需行術后放療或放化療，術后放療的劑量通常為60~66Gy。
根治性放療前患者應進行飲食、言語和口腔的評估，放療劑量通常為66~70Gy。放療靶區勾畫應基于增強CT，MRI掃描可作為很好的輔助參考。早期聲門型喉癌放療靶區原則上包括原發灶即可，無需行預防性頸淋巴結引流區的照射。對于聲門上型喉癌，放療靶區包括原發灶和雙頸部II~IV區淋巴結。放療計劃應至少采取三維適形，推薦調強放療（IMRT）。
局部晚期喉癌的治療
對于局晚期喉癌患者，除了T1~2和部分T3病灶以外（手術治療參照前一節），大部分患者的手術治療需要包括全喉切除術，通常需要聯合術后放療或放化療。頸部手術應根據淋巴結轉移部位采用選擇性或根治性雙頸部淋巴結清掃，至少包括II~IV區，必要時（如T4）包括V區。術后輔助放療應在術后6周內進行，具有一般高危因素者（T3~4、淋巴結轉移、脈管侵犯、周圍神經浸潤） 建議術后單純放療，切緣陽性/不足或淋巴結包膜外侵者建議同期放化療。研究顯示，有淋巴結包膜外侵和/或鏡下手術切緣距病灶<>
對于原發灶分期T4的患者，由于放療的保喉和治療效果欠佳，對于有手術切除可能的患者，強烈建議手術治療。此外，近期發表的ASCO指南建議對于廣泛的T3、T4病灶或者治療前已經有喉功能嚴重受損的患者，全喉切除術可能具有更好的生存率和生活質量。而對于其他有保喉意愿的患者，放療聯合順鉑是常用的治療模式。對于不適宜使用順鉑的患者，可采用放療聯合西妥昔單抗。放療劑量通常為66-70Gy，可分別聯合順鉑（100mg/m2，每3周1次，連續3次）或每周1次的西妥昔單抗（400mg/m2，第1周，250mg/m2，第2~8周）。對于不適宜接受同期藥物治療的局晚期患者可接受單純放療，特別是對于同期治療生存獲益不明確的高齡患者（> 70 歲）。對于接受根治性放療的N2-3患者，如果放療后3個月的PET/CT顯示完全緩解，則無需進行頸部淋巴結清掃。對于放療/同期放化療后腫瘤殘留或局部復發的患者，推薦有條件者接受挽救性手術，手術方式通常為全喉切除術。
誘導化療是另一種喉保留的治療策略，如果化療后腫瘤達到完全或部分緩解，這部分患者后續接受單純放療或同期聯合西妥昔單抗，否則接受全喉切除術。標準的誘導化療方案是TPF（多西他賽 75mg/m2，第1天；順鉑75mg/m2，第1天；5-FU 750mg/m2，第1~5天；每3周重復，連續3個周期）。此外，對于腫瘤負荷太大無法切除或分期T4或N2c-N3的患者，也可以考慮行誘導化療聯合放療的序貫治療，在縮小腫瘤負荷同時有可能降低遠處轉移的風險。常用的化療方案仍然是TPF，但隨機研究并未證明其生存結果優于同期放化療。
四、下咽癌的治療
早期下咽癌的治療
早期下咽癌應采用手術或單純放療的單一治療模式，回顧性分析顯示二者的總體療效相近。治療方式的選擇應基于腫瘤的大小、位置、手術后可能的功能障礙、手術或放療醫生的治療水平和經驗，強烈建議多學科綜合治療團隊對生活質量和治療結果做出完整評估（治療的有效性、功能維持、并發癥等） 后決定。手術方式可選擇開放或經口入路切除原發灶，經口手術能夠提供更好的功能保護，有條件可選擇經口激光顯微手術或機器人手術。早期下咽癌具有隱匿性的頸淋巴結轉移，因此除了原發灶切除外需進行同側Ⅱ~ Ⅳ區的選擇性頸部淋巴結清掃。如原發灶位于或靠近中線如咽后壁、環后隙或梨狀窩內側壁時則應考慮對側清掃以得到對側頸淋巴結的實際分期。患者術后病理或組織學檢測提示有高危因素時，需行術后放療或放化療，術后放療的劑量通常為60~66Gy。
根治性放療前患者應進行飲食、言語和口腔的評估，放療劑量通常為66~70Gy。放療靶區勾畫應基于增強CT，MRI掃描可作為很好的輔助參考，放療靶區包括原發灶和Ⅱ~ Ⅳ區頸部淋巴結。原發灶為單側可行同側頸部淋巴結的預防性照射，如原發灶位于或靠近中線如咽后壁、環后隙或梨狀窩內側壁則考慮雙頸部照射。放療計劃應至少采取三維適形，推薦調強放療（IMRT）。
局部晚期下咽癌的治療
對于局晚期下咽癌患者，除了T1和部分T2病灶以外（手術治療參照前一節），大部分患者的手術治療需要包括全喉切除術，通常需要聯合術后放療或放化療。頸部手術應采用選擇性或根治性清掃淋巴結，如為N2c期或原發灶位于或靠近中線如咽后壁、環后隙或梨狀窩內側壁應考慮對側頸部清掃。術后輔助放療應在術后6周內進行，具有一般高危因素者（T3~4、淋巴結轉移、脈管侵犯、周圍神經浸潤）建議術后單純放療，切緣陽性/不足或淋巴結包膜外侵者建議同期放化療。研究顯示，有淋巴結包膜外侵和/或鏡下手術切緣距病灶<1mm>
對于原發灶分期T4的患者，由于放療的保喉和治療效果欠佳，對于有手術切除可能的患者，強烈建議手術治療。而對于其他有保喉意愿的患者，放療聯合順鉑是常用的治療模式。對于不適宜使用順鉑的患者，可給予放療聯合西妥昔單抗。放療劑量通常為66~70Gy，可分別聯合順鉑（100mg/m2，每3周1次，連續3次） 或每周1次的西妥昔單抗（400mg/m2，第1周，250mg/m2，第2~8周）。對于不適宜接受同期藥物治療的局晚期患者可接受單純放療，特別是對于同期治療生存獲益不明確的高齡患者（>70歲）。對于接受根治性放療的N2~3患者，如果放療后3 個月的PET/CT 顯示完全緩解，則無需進行頸部淋巴結清掃。對于放療/同期放化療后腫瘤殘留或局部復發的患者，推薦有條件者接受挽救性手術。
誘導化療是另一種喉保留的治療策略，如果化療后腫瘤達到完全或部分緩解，這部分患者后續接受單純放療或同期聯合西妥昔單抗，否則接受全喉切除術。標準的誘導化療方案是TPF（多西他賽 75mg/m2，第1天；順鉑 75mg/m2，第1天；5-FU 750mg/m2，第1~5天；每3周重復，連續3個周期）。此外，對于腫瘤負荷太大無法切除或分期T4或N2c~N3的患者，也可以考慮行誘導化療聯合放療的序貫治療，在縮小腫瘤負荷同時有可能降低遠處轉移的風險。常用的化療方案仍然是TPF，但隨機研究并未證明其生存結果優于同期放化療。
復發轉移性頭頸部鱗癌的治療
對于復發性頭頸部鱗癌患者，只有少部分有可能再次接受根治性局部治療如手術或放療，大部分和轉移性患者一樣需要接受姑息性系統治療（PS 0-1）或最佳支持治療（PS ≥ 2）。順鉑聯合5-FU（PF方案）或聯合紫杉醇類是常用的一線化療方案選擇，如果患者不適宜接受順鉑，可以用卡鉑替代。ECOG 1395 研究提示順鉑聯合5-FU或紫杉醇具有類似的療效，前者具有較高的口腔黏膜炎，而后者的外周神經毒性發生率較高。表皮生長因子受體（EGFR）是頭頸部鱗癌重要的預后因素和治療靶點。一項名為EXTREME的前瞻性III期隨機研究證實，在鉑類聯合5-FU的化療基礎上聯合西妥昔單抗顯著延長了中位總生存（10.1 vs. 7.4 個月，HR 0.8，P = 0.04），同時改善了生活質量。對于一線無法耐受5-FU的患者，可以考慮順鉑、多西他賽和西妥昔單抗的組合。對于一線無法耐受聯合化療的患者，順鉑聯合西妥昔單抗是合理的選擇。對于一線無法耐受鉑類藥物（如高齡）的患者，紫杉醇單藥聯合西妥昔單抗是合理的選擇。
對于一線鉑類藥物治療失敗的復發轉移性頭頸部鱗癌，目前國內缺乏標準的治療方案，國外常用的藥物為甲氨蝶呤。如果一線沒有接受過紫杉類藥物，二線使用紫杉醇或多西他賽具有一定的挽救治療效果。西妥昔單抗也同樣適用于一線沒有暴露過該藥物或PS評分不佳的患者。
近年來，免疫檢查點抑制劑如抗PD-1藥物在晚期頭頸部鱗癌中得到了迅速的發展，2016 年美國FDA 連續批準了派姆單抗（pembrolizumab）和納武單抗（nivolumab）挽救治療復發轉移性頭頸部鱗癌的適應證。在一項名為CheckMate-141的前瞻性III期隨機對照研究中，對于以往鉑類藥物治療后6個月內進展的患者，與研究者的選擇方案相比，納武單抗顯著延長了中位總生存（7.5 vs.5.1 個月，HR 0.70，P = 0.01），并且改善了生活質量。據悉，派姆單抗和納武單抗很快預計在國內上市，頭頸部腫瘤治療是其后續將要獲批的適應癥之一（截止至發稿時2018年8月，以上藥物首批獲批上市的適應癥暫不包括頭頸部腫瘤的治療）。因此，對于一線鉑類藥物治療失敗的患者，二線使用免疫治療，包括參加其他抗PD-1/PD-L1單抗的臨床試驗也是一種合理的選擇。
常用的復發轉移性頭頸部鱗癌的一線化療方案
常用復發轉移性頭頸部鱗癌的挽救治療方案
來源：CSCO頭頸部腫瘤診療指南
