肥胖是慢性低度炎癥的“策源地”，而慢性低度炎癥又是2型糖尿病(胰島素受體缺陷)、高血壓、動脈粥樣硬化等多種代謝性疾病的“超級元兇”。盡管肥胖本身是不是一種疾病還存在爭議，但它作為許多疾病的高危因素卻已得到普遍公認。
可是，對于肥胖發(fā)生的原因，目前還不完全清楚，而對于肥胖導致疾病的機制，也存在許多有待破解的難題。肥胖的定義正在受到挑戰(zhàn)，現(xiàn)行的體質(zhì)指數(shù)(BMI)僅考慮單位面積體重，而未考慮脂肪組織的比重，更未考慮內(nèi)臟脂肪的份額，結果出現(xiàn)高BMI“健康”與正常BMI反而“不健康”等反常情況。
肥胖研究是治療各種慢性病的關鍵，因而已成為當前關注的重點。同時，肥胖引起的代謝綜合征五花八門，無所不包，因而也是分子病理學研究中的難點。以下列舉最新文獻并結合我們的發(fā)現(xiàn)，逐一盤點并具體分析肥胖及其并發(fā)癥的十大“未解之謎”。
一、肥胖是進化形成的特征嗎?
脂肪是體內(nèi)最重要的能量貯存者，可以保障機體的抗饑御寒能力。某些冬眠動物在漫長的冬季數(shù)月不吃不喝，全靠體內(nèi)貯存的脂肪提供能量。從這個角度來看，肥胖顯然賦予冬眠動物一定的生存優(yōu)勢，沒有足夠脂肪儲備的動物肯定不能熬過漫長的冬季。同理，其他非冬眠動物及人類在越冬季節(jié)也需要大量脂肪散熱供暖。據(jù)此推測，肥胖似乎是普遍存在于人類及動物體內(nèi)的一種保守的進化特征。不過，冬眠屬于特殊物種的秉性，而并非人類的固有特征，因為從冬眠動物血液中分離的冬眠誘導觸發(fā)劑(HIT)——丙亮內(nèi)啡肽并不存在于人體中。
然而，考古證據(jù)顯示人類可能起源于熱帶地區(qū)，而后向溫帶、亞熱帶、寒帶地區(qū)逐漸擴散，肥胖特征更像是人體對環(huán)境溫度的適應。這樣就不難理解，為何非洲人普遍偏瘦，歐洲人胖子居多，亞洲人身材適中。但是，現(xiàn)代人以室內(nèi)活動為主，環(huán)境溫度對身材胖瘦的調(diào)節(jié)作用被弱化，人們的身材應該越來越接近。可是，實際情況并非如此。
根據(jù)“節(jié)儉基因假說，在人類的進化過程中，由于食物匱乏和覓食艱難，人體是傾向于肥胖的，因為肥胖者更有機會度過饑荒而存活下來。在當今食物供應充足的情況下，節(jié)儉基因仍然在起作用，于是讓人們變得越來越肥。不過，該假說并未得到普遍認同，甚至遭遇批評。
二、肥胖能遺傳嗎?
事實上，人的身材千差萬別，但肥胖家族的后代中肥胖者比例明顯偏高。研究顯示，若父母雙方肥胖，則子女中80％也會肥胖;父母體重正常，子女肥胖的比例就不到10％。肥胖還是一些遺傳性肥胖綜合征及非綜合征肥胖的主要特征。在早發(fā)性肥胖患者中，7％攜帶含有點突變的FTO等基因。
顯然，肥胖受控于食欲與代謝相關基因的多態(tài)性。據(jù)2006年統(tǒng)計，已發(fā)現(xiàn)的肥胖相關多態(tài)性基因位點已達41個。例如，攜帶兩個FTO基因者的體重比非攜帶者平均多3-4公斤，肥胖風險提高1.67倍。不過，遺傳因素對肥胖的貢獻在不同人群中變異很大，從6％-85％不等。
這說明肥胖屬于復雜的數(shù)量遺傳性狀，涉及的基因眾多，如何甄別出關鍵的靶基因將是今后一段時期內(nèi)肥胖基因組學研究的主要方向。
三、肥胖是吃出來的嗎?
在人群中可以觀察到，并不是吃得多的人就一定肥胖，也不是吃得越少就越消瘦。不過，吃與肥胖顯然有著不可分割的聯(lián)系，尤其是高脂、高糖飲食更有可能導致肥胖。因此，準確地說，肥胖應該是家族性肥胖遺傳外加高脂、高糖飲食綜合作用的結果。從代謝調(diào)控上來說，身體原本存在一套完善的饑餓與飽脹信號感受系統(tǒng)，從而靈活調(diào)節(jié)食欲。例如，瘦素(leptin)負責傳達飽脹信號，可以讓進食者食欲減退。肥胖者通常食欲旺盛，其體內(nèi)的瘦素信號通路是否受到阻礙呢?
營養(yǎng)過剩可以通過激發(fā)Toll樣受體(TLR)信號及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應激而作用于IKKβ，從而活化NF-κB，啟動巨噬細胞功能，產(chǎn)生促炎細胞因子，促進脂肪細胞死亡。反過來，脂肪細胞死亡能刺激促炎細胞因子合成，而促炎細胞因子又能進一步激活巨噬細胞。在此過程中，NF-κB的激活與促炎細胞因子的合成都能阻斷“肥胖抑制劑”——瘦素的分泌，而瘦素信號轉導通路的抑制即可導致肥胖。
飽和脂肪酸可能是免疫系統(tǒng)激活劑，肥胖者體內(nèi)的自發(fā)性炎癥就是飽和脂肪酸作用的結果。有人發(fā)現(xiàn)，飽和脂肪酸通過肝臟分泌蛋白FetA結合Toll樣受體4(TLR4)發(fā)揮作用。但是，最新臨床試驗證據(jù)表明，飽和脂肪酸并不會提高罹患心血管病的風險。對此，還有待進一步研究。
四、先有肥胖還是先有炎癥?
一般來說，飲食誘導的肥胖至少會激活瘦素通路，由此向下丘腦傳達飽脹信號，從而降低食欲和減少攝食。那么，肥胖者狂吃不已是否因為瘦素通路受到阻礙呢?這就牽涉到有關肥胖的一個關鍵問題：究竟是先有肥胖還是先有炎癥?
肥胖誘發(fā)炎癥已是一個不爭的事實，但炎癥導致肥胖卻不是定論。高脂飲食誘導的肥胖與全身性低度炎癥及胰島素抵抗有著密切關系。最新證據(jù)表明，在下丘腦中也存在類似現(xiàn)象，它通過破壞瘦素及胰島素信號轉導可促進體重的增加。因此，有人提出下丘腦炎癥是誘發(fā)肥胖原因的假說。這個假說的新意就在于它明確區(qū)分了下丘腦炎癥與肥胖誘導的炎癥，而下丘腦炎癥完全可能通過其他非肥胖因素誘發(fā)。
胰島素抵抗分為生理性與病理性兩種情況。當機體遇到病原體感染時，免疫系統(tǒng)需要消耗大量能源用以清除病原體，這時機體可通過胰島素抵抗來降低葡萄糖同化為糖原的效率，即促進能源的消耗，削減能源的貯存。當胰島素受體受到不同程度損害時，機體對胰島素的敏感性就會降低甚至喪失，從而導致2型糖尿病。
五、BMI定義的肥胖一定不健康嗎?
在美國，10％的BMI“肥胖者”在代謝上是健康的，他們的皮下脂肪多于內(nèi)臟脂肪，肌肉份額較大，身體舒適度較高，有高胰島素血癥和輕微心血管風險，但胰島素敏感性及血糖水平均正常。相反，8％的BMI“正常者”在代謝上卻是不健康的，他們的內(nèi)臟脂肪過多，伴有肌肉丟失，身體舒適度下降，患有各種慢性病，包括糖尿病、胰島素抵抗、炎癥等，心血管病及癌癥風險高。
這說明用BMI定義的肥胖既有“健康”的肥胖，也有“不健康”的肥胖，無法將肥胖或正常BMI等同于不健康或健康。雖然已經(jīng)有人用“體型指數(shù)”(ABSI)用來甄別肥胖或超重，但還沒有一種公認的定量指標定義“不健康”的肥胖。
六、超重或肥胖為何能降低死亡率?
早有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與心臟病、冠狀血管病、腎病及其他慢性病的死亡率呈反相關。研究表明，輕度肥胖(BMI 30-34.9)與死亡率無關，而超重者的死亡率明顯下降。另一項研究也顯示，超重或肥胖BMI比正常BMI患心血管病、糖尿病的死亡率更低。
一方面，BMI并未反映內(nèi)臟脂肪所占的比重，而過多的內(nèi)臟脂肪才是導致胰島素抵抗、糖尿病、高脂血癥和心血管病的真正病因。另一方面，體內(nèi)貯存的脂肪可能為年老體弱者生病后提供必要的能量，以抵抗病原體入侵。另外，肥胖并伴有糖尿病者會更注重節(jié)食和鍛煉，身體也就有可能恢復正常。
七、體內(nèi)貯存脂肪是如何消耗的?
體內(nèi)貯存的脂肪，無論皮下脂肪，還是內(nèi)臟脂肪，都需要依靠脂肪細胞中的線粒體進行氧化分解。褐色脂肪組織中的脂肪細胞含有大量線粒體，因而消脂能力強。白色脂肪組織中的脂肪細胞僅有少量線粒體，因而消脂能力弱。不過，白色脂肪組織通過環(huán)境因素(如寒冷)誘導，可以轉變成淺褐色脂肪組織，其消脂能力也相應提高。
如果脂肪的容量超過消脂的能力，機體就不得不利用免疫系統(tǒng)清除額外的脂肪，從而誘發(fā)慢性低度炎癥。至于脂肪如何誘發(fā)炎癥，有人認為除脂肪酸外，細菌脂多糖也是協(xié)同因素之一，目前正在收集更多的證據(jù)。
八、肥胖為何是多種疾病的高危因素?
肥胖誘發(fā)炎癥是一個問題，炎癥引起心血管病、糖尿病、癌癥則是另一個問題。關于“炎癥后遺癥”的分子病理學機制，至今仍然懸而未決。顯然，在此過程中存在“一因多效”現(xiàn)象，而闡釋其間的細節(jié)正是當前研究的焦點與熱點。
為何炎癥可以引起那么多疾病呢?如果把炎癥與氧化應激(oxidative stress)和硝化應激(nitrosylative stress)聯(lián)系起來，似乎可以初步解釋上述“一因多效”現(xiàn)象。例如，炎癥信號通路相關基因可以因活性氧介導的氧化作用而發(fā)生突變，而該通路中的受體蛋白可以因活性氧與活性氮共同介導的硝化作用而失活。因此，基因突變與蛋白質(zhì)修飾失活可能是炎癥作為多種疾病高危因素的主要機制，有待進一步證實。
九、免疫系統(tǒng)為何會攻擊自身脂肪組織?
當脂肪過剩而無法消耗時，身體就會誤把脂肪當成“擅自闖入”的細菌或真菌等病原體，并動用細胞免疫系統(tǒng)(主要是巨噬細胞)予以清除。在此過程中，腫瘤壞死因子α、白細胞介素-6、8、18等細胞因子大量合成，由此引發(fā)全身炎癥(systemic inflammation)，廣泛涉及各種內(nèi)皮細胞及其他器官系統(tǒng)。
白介素-6過去一直被認為是促炎細胞因子，但最近發(fā)現(xiàn)它可以抑制腫瘤壞死因子α和白介素-1的合成，表現(xiàn)為抗炎作用。同時，白介素-6在運動過程中也會大量產(chǎn)生。因此，有人認為白介素-6可能是一種“反饋”細胞因子，用于抑制過度炎癥。
十、抗慢性低度炎癥可以治療肥胖嗎?
避免肥胖的簡單方法是保持能量收支平衡，即攝入與消耗應基本持平。因此，節(jié)食與運動是保持身材勻稱的“不二法門”。對于已經(jīng)出現(xiàn)肥胖癥狀的人，除了減肥之外，還必須抑制慢性低度炎癥，不然會引起糖尿病、心血管病、自身免疫病、神經(jīng)退行性疾病和癌癥等多種炎癥誘導慢性疾病。
另外，如果“下丘腦炎癥導致肥胖”假說成立，那么抗炎治療(如阿司匹林、他丁類)將是預防和治療肥胖的必要手段。最新研究結果顯示，紅細胞生成素(EPO)具有抗白色脂肪組織炎癥的作用，可能是抗慢性低度炎癥的潛在藥物。
