本文轉自生物谷，匯總了炎癥反應與神經系統功能之間關系的相關研究進展，我只所以感興趣得原因在于：腸道菌群作為身體最大得抗原來源地，與人的免疫反應有著最直接的關系，如果說炎癥會影響神經系統的功能的話，那么直接影響免疫反應的腸道菌群必然神經系統疾病的發作的誘因或者關鍵因子。
1. JAMA Psychiatry ：強迫癥患者大腦存在炎癥反應
炎癥是身體對感染或損傷的應激反應，能夠幫助機體盡快恢復正常。然而，在一些情況下，免疫系統的激活會帶來負面的影響。根據最近的這一研究結果，通過降低炎癥的有害效應，并提高其保護作用，能夠提高OCD患者的治療效果。在更早的一項研究中，Meyer博士發現患有抑郁癥的患者大腦炎癥反應明顯升高，而OCD患者也具有相同的病理基礎。
由于目前的針對OCD的療法對三分之一的患者效果不佳，而OCD又越來越成為現代社會中常見的一類精神疾病，因此尋找新的治療手段十分迫切。
該研究囊括了20名患有OCD的患者以及20名健康人。研究者們利用一種化學熒光染料對激活狀態下的大腦中一類叫做星狀細胞的免疫細胞進行了標記，并且通過大腦成像的手段觀察了腦部不同區域的炎癥反應。結果顯示，OCD患者的平均炎癥反應強度比正常人群高出30%。
這一發現能夠為OCD的治療提供新的思路。'針對大腦炎癥反應的藥物或許也能夠有助于OCD的治療。而我們需要搞清楚哪些因素造成了大腦炎癥反應的發生，以及找到能夠降低炎癥反應的方法，從而改進現有的治療OCD的手段'。
2. Nature：令人吃驚！炎癥與精神疾病存在新的關聯
doi:10.1038/nature22821
全身性紅斑狼瘡是一種不可治愈的自身免疫疾病，經常被稱作狼瘡。在美國，至少有150萬狼瘡患者。高達75%的狼瘡患者經歷著神經精神癥狀。但是迄今為止，我們對狼瘡影響大腦的機制知之甚少。如今，在一項新的研究中，來自美國波士頓兒童醫院的研究人員闡明了這一機制，并且指出一種潛在的新藥物保護大腦免受狼瘡和其他的中樞神經系統疾病的神經精神影響。相關研究結果于2017年6月14日在線發表在Nature期刊上，論文標題為'Microglia-dependent synapse loss in type I interferon-mediated lupus'。論文通信作者為波士頓兒童醫院細胞與分子醫學項目研究員Michael Carroll博士。
論文第一作者、Carroll實驗室研究員Allison Bialas博士說，'一般而言，狼瘡患者經常具有一系列神經精神癥狀，包括焦慮、抑郁、頭痛、癲癇，甚至精神錯亂。但是，它們的病因是不清楚的，這是因為長期以來，人們甚至并不認為它們是這種疾病的癥狀。'
總而言之，狼瘡的神經精神癥狀是被認為是中樞神經系統狼瘡。Carroll團隊想要知道，從病理學角度而言，狼瘡患者的免疫系統變化是否直接導致這些癥狀。
'慢性炎癥如何影響大腦？'
狼瘡導致免疫系統攻擊人體的組織和器官。這導致體內的白細胞釋放1型干擾素α，它是一種小分子細胞因子，作為人體中的一種警報發揮作用。這種干擾素結合不同組織中的受體，從而觸發一系列免疫活動。
然而，在此之前，這些循環細胞因子并不認為能夠穿過血腦屏障。血腦屏障是一種高度選擇性膜，控制著循環血液和中樞神經系統體液之間的物質轉移。
Carroll說，'沒有任何跡象表明1型干擾素能夠進入大腦，并且在那里觸發免疫反應。'
因此，通過利用狼瘡模式小鼠開展研究，Carroll團隊非常意外地發現足夠數量的1型干擾素α似乎確實穿過血腦屏障，從而導致大腦發生變化。一旦穿過血腦屏障，它發動小膠質細胞攻擊大腦的神經元突觸。這導致突觸在額葉皮質中丟失。
Carroll說，'我們發現一種直接將炎癥與精神疾病相關聯的機制。這一發現對一系列中樞神經系統疾病產生巨大的影響。'
阻斷炎癥對大腦的影響
Carroll團隊決定觀察通過給狼瘡模式小鼠注射阻斷1型干擾素α受體的被稱作anti-IFNAR的藥物，他們是否能夠降低突觸丟失。
顯著的是，他們發現相比于未接受這種藥物注射的小鼠，在狼瘡模式小鼠體內，anti-IFNAR似乎確實具有神經保護作用，阻止突觸丟失。更重要的是，他們注意到接受anti-IFNAR治療的小鼠具有的與精神疾病相關聯的行為征兆（如焦慮和認知缺陷等）減少了。
盡管還需開展進一步的研究來精確地確定1型干擾素α如何穿過血腦屏障，但是Carroll團隊的發現為在未來的臨床試驗中研究anti-IFNAR藥物對中樞神經系統狼瘡和其他的中樞神經系統疾病的影響奠定基礎。作為一種這樣的anti-IFNAR藥物，anifrolumab當前正在治療狼瘡其他方面的III期臨床試驗中接受評估。
Bialas說，'我們在精神分裂癥等其他疾病中觀察到小膠質細胞功能障礙，因此如今，這允許我們將狼瘡與其他的中樞神經系統疾病關聯在一起。中樞神經系統狼瘡不僅是未闡明的神經精神癥狀集合，它真地是一種大腦疾病，而且它是一種我們能夠潛在治療的疾病。'
這項研究的意義并不局限于狼瘡，這是因為炎癥是很多疾病和癥狀（包括阿爾茨海默病、病毒感染和慢性應激）的基礎。
3. Sci Signal：大腦受損的信號是如何激活炎癥反應的？
DOI: 10.1126/scisignal.aai7696
約翰霍普金斯大學的研究者們最近鑒定出了一種新的大腦運轉的機制：當大腦受損的時候，腦細胞將會以某種方式刺激機體的免疫細胞進行處理。該研究已經成功在腦外傷、中風以及感染性疾病的小鼠模型中得到了驗證。
研究者們已經知道大腦與免疫系統之間存在高速交流的方式，但他們并不知道大腦是如何向免疫細胞傳遞信號的。雖然免疫系統的目的是保護機體不受損傷，但大腦如果想免疫系統傳遞信號的話，帶來的傷害要遠高于好處，畢竟這些免疫細胞停留在大腦中會引起慢性炎癥以及腦損傷。
在最新的這項研究中，研究者們發現大腦的一類叫做星狀細胞的免疫細胞能夠分泌一種病毒大小的脂肪樣分子，包裹著蛋白質，通過血液運送到肝臟區域。肝臟會進一步介導包細胞進入大腦的受損部位發揮作用。相關結果發表在《Science Signaling》雜志上。
此前研究已經發現一些促炎性分子能夠從大腦分泌出來，進入肝臟中激活免疫細胞進入受損區域，但該信號的激活機制長久以來沒有得到揭示。
其中包括具體的信號是什么，以及在血腦屏障存在的情況下，該信號是如何通過大腦進入肝臟的。研究者們將研究重點放在一類叫做nSMase2的中性鞘脂酶上。NSMase2的主要作用是通過降解細胞中的脂肪分子，將其轉化為功能各異的小型分子。
為了研究sSMase2是否同樣參與了腦損傷的信號傳遞，研究者們人為地將IL-1b注射進入大腦紋狀體中，此外，他們還向大腦中注射了細格菌素，阻斷了nSMase2的活性。
注射24小時后，研究者們發現接種的大腦區域中出現了大量的白細胞的浸潤，但對照組小鼠則沒有上述現象。此外，阻斷nSMase活性之后大腦中白細胞的數量也下降了90%。通過與牛津大學的研究者們合作，他們發現大腦的星狀細胞能夠通過分泌'外泌體'介導信號的傳遞。
基于nSMase2的潛在治療價值，研究者們希望能夠設計特異性的藥物進行阻斷，從而對腦損傷患者進行有效的治療。
4. J Exp Med：大腦炎癥反應的分子機制
DOI: 10.1084/jem.20150237
大腦炎癥是多發性硬化、阿茲海默癥、ALS以及其它重要的神經退行性疾病的主要癥狀之一。然而，大腦炎癥反應的發生、維持以及其對于上述疾病的發生有哪些影響目前并不清楚。不過，最近來自北卡醫學院的研究者們找到了重要的線索。
根據他們發表在《Journal of Experimental Medicine》雜志上的結果，研究者們找到了小鼠多發性硬化疾病中導致大腦炎癥反應發生的關鍵分子，這一分子在患有該疾病的人類患者的大腦中表達量同樣很高。
結果表明，這些炎性分子是未來進一步研究以及治療多發性硬化疾病的潛在靶點。該研究還能夠深化我們對阿茲海默癥、ALS、中風以及其它與神經炎癥有關的疾病。
一開始，研究者們對一種與脂肪有關的信號分子'LPC（lysophosphatidylcholine）'進行研究，他們認為這一分子可能會與上述這些疾病的發生有一定關系。之后，他們發現LPC能夠啟動小鼠免疫細胞的炎癥反應，該過程需要受到NLRP3以及NLRC4兩類蛋白的參與。
NLRP3與NLRC4是天然免疫系統的組成元件，與其它NLR家族蛋白相似，這兩類蛋白能夠識別來自于微生物的特定分子特征，進而產生針對性的免疫反應。此外，在沒有微生物參與的組織損傷中，這兩類分子也能夠啟動炎癥反應，研究者們認為這一效應引發了后續的神經炎癥。
此前有研究表明NLRP3是大腦炎癥反應的因素，但對于NLRC4的研究還并不清楚。為了驗證這一猜想，研究者們利用小鼠的大腦星狀細胞與小神經膠質細胞進行了檢測。結果顯示，這些細胞中LPC能夠引發炎癥反應，而且這一過程依賴于NLRP3以及NLRC4。
之后，利用小鼠多發性硬化的模型，研究者們利用一種叫做cuprizone的化合物引發大腦的炎癥反應。他們發現在缺失了NLRP3以及NLRC4的小鼠中，大腦的炎癥反應程度有了明顯的減輕。
由于患有多發性硬化的患者大腦樣本中NLRC4的水平明顯高于正常樣本。因此，研究者們希望他們的這一發現能夠應用于臨床治療。
5. 大腦損傷后炎癥反應的擴散機制
研究者們最近發現一種大腦損傷后炎癥反應在腦部擴散的新機制。這一機制能夠解釋大腦損傷后炎癥反應持續發生的原因，而且對于其它神經退行性疾病來說也具有重要意義。
相關研究結果發表在最近一期的《Journal of Neuroinflammation》雜志上。
這一新發現也許能夠改變人們對腦部損傷炎癥反應的傳統認知，以及最終的治療方法。研究者們發現，大腦的炎性細胞中分泌的微粒在腦部以及血流中的含量在腦部受到損傷后會明顯升高。這些微粒攜帶有促炎性因子，用于刺激正常免疫細胞的激活，使得它們對于神經元細胞產生毒性。將這些微顆粒向大腦沒有損傷的小鼠腦部注射后也會引發強烈的腦部系統性的炎癥反應。
腦部損傷后的神經炎癥可能會長達數年的時間，而研究者們認為其中微顆粒可能扮演了十分重要的角色。
慢性的炎癥往往伴隨著大量細胞的凋亡以及神經系統的改變。這些微顆粒對于慢性炎癥的影響十分關鍵，因此或許可以作為治療腦部炎癥反應的新靶點。
這篇文章的研究者稱：'這些結果構建了一個新的框架，幫助我們理解腦部的炎癥反應以及其與腦部細胞損傷以及神經缺陷之間的關系，這一結論對于阿茲海默癥等神經退行性疾病的治療同樣具有借鑒意義'。
研究者們以小鼠為試驗對象，發現它們在經歷了大腦的生理創傷后血液中的微顆粒水平有明顯的提高。進一步，研究者們找到了這些顆粒的具體來源。他們發現這些微顆粒來自于小神經膠質細胞。在受到創傷后，這些細胞將會過載以試圖修復損傷，但這種過激的反應會將保護性的炎癥反應轉變為慢性的炎性疾病。
這些發現對于將來的臨床治療具有重要的意義。研究者們認為微顆粒可以作為檢測大腦損傷嚴重程度的生物標記，并且可以作為治療炎癥反應的靶點。
他們同時發現將這種炎性的微顆粒暴露于一種叫做PEG-TB的化合物中時會產生中和反應，這也許可以用于治療腦部損傷以及其它神經退行性疾病。
6. JCI:早期干預腦部炎癥通路可改善中風恢復
doi:10.1172/JCI88647
腦出血是腦內血管破裂導致的一種嚴重中風，使得腦組織暴露于血液。損傷會引起快速炎癥反應，包括組織駐留的小膠質細胞激活，招募血液來源的巨噬細胞和其他粒細胞。局部的免疫細胞發生激活，觸發炎癥反應促進首次中風事件之后幾天和幾周內的持續損傷。
在本月的JCI 雜志上，耶魯大學醫學院Laura Sansing實驗室的一項工作對促進腦部損傷的炎癥信號通路進行了研究。他們希望通過腦出血后小膠質細胞的特異性應答進行研究，找到幫助腦損傷恢復的信號途徑。
通過對小鼠模型的小膠質細胞進行轉錄譜分析，發現在消退期TGF-β1信號途徑的激活會增加。他們觀察到在局部免疫細胞的TGF-β1信號途徑被激活的同時腦出血誘發的炎癥反應開始消失。
相比于未接受治療的小鼠，在初次損傷之后立即用TGF-β1治療小鼠可以降低促炎癥信號，提高運動功能。除此之外，研究人員還在一個病人群體中觀察到發生腦出血后的前三天里血液中有更高水平的TGF-β1可以預測三個月后更好的恢復效果。
總得來說，這些結果表明靶向TGF-β1信號途徑可能對于中風和腦損傷病人的恢復有幫助作用，TGF-β1可能是治療急性腦損傷的一個潛在靶點。
7. Cell Death Dis：TLR4調節聽覺損傷炎癥反應機制
doi:10.1038/cddis.2016.156
聲損傷（Acoustic trauma）是成年人群中患后天性失聰的主要原因，它主要由耳蝸結構受到的壓力過大而引發的。作為防護性的機制，耳蝸的免疫系統參與了由于聲損傷引發的生理反應。動物實驗表明一些免疫調節因子參與了耳蝸組織的免疫反應，其中包括促炎性因子TNFa、IL-6以及IL-1b，它們能夠促進炎癥反應；另外，一些流動性的單核細胞能夠進入耳蝸分化為巨噬細胞發揮功能。耳蝸巨噬細胞參與了耳蝸的炎癥反應，死亡細胞的清除以及抗原呈遞過程。盡管我們知道在耳蝸疾病發生過程中不免有免疫系統的介入，但其中的分子機制并不清楚。
TLR4是能夠識別革蘭氏陰性菌細胞膜表面LPS的天然免疫受體，與配體結合之后，TLR4能夠招募下游的信號分子，從而激活多種炎性因子的表達，其中包括NF-KB信號。然而，LTR4信號在耳蝸炎性反應過程中的作用如何目前知道的并不充分。
為了研究這一問題，來自紐約州立大學的BH Hu課題組進行了深入研究，相關結果發表在最近一期的《Cell death and disease》雜志上。
首先，作者比較了野生型小鼠與TLR4缺失突變體小鼠在聽覺損傷發病過程中耳蝸的炎癥反應情況。結果顯示：突變體小鼠相比野生型其炎癥反應強度有明顯的下降，聽覺細胞的損傷以及耳蝸的損壞等等嚴重程度也有明顯降低。通過RT-PCR手段，作者發現突變體小鼠相比野生型小鼠受損組織中炎性基因的表達水平也有明顯下降。
進一步，作者比較了耳蝸不同類型組織中TLR4的表達情況。他們發現在耳蝸的Corti組織中有著TLR4的高表達。結果顯示，在野生型以及突變體小鼠的耳蝸組織中都有炎性因子持續性的高表達。
之后，作者分析了受損耳蝸組織中巨噬細胞的抗原呈遞能力。結果顯示，突變體小鼠耳蝸巨噬細胞在受到損傷情況下表面MHC-II的表達量相比野生型有明顯下降，這意味著免疫反應的發生受到了阻礙。
至于為什么TLR4的缺失會影響巨噬細胞的MHC-II的表達目前還不清楚，這一問題需要后續的研究加以揭示。
8. Science子刊：研究人員發現中樞神經系統炎癥通路和可能的藥物靶點
DOI: 10.1126/sciadv.1500637
長期以來，科學家們知道中樞神經系統（CNS）擁有非凡的能力來限制抗原或損傷引發的過度炎癥，但一直不清楚其如何發揮作用。在最新發表于《Science Advances》期刊的研究中，耶魯大學研究人員識別出一種機制，為這種保護性作用提供了新的見解。
目前為止所流行的理論是，血腦屏障通過阻止免疫細胞和分子進入大腦而提供這種保護性作用。然而，耶魯團隊觀察到，當炎癥發生時，大腦擁有不同于血腦屏障的方式來延緩或停止炎癥。
該研究資深作者、聯合技術公司癌癥研究教授、耶魯大學癌癥中心腫瘤免疫學項目共同主任Lieping Chen博士表示，正如人類使用語言進行交流，細胞之間使用細胞表面分子和可溶性蛋白質進行交流。HVEM（皰疹病毒進入介導子）蛋白質和SALM5分子（主要存在于神經細胞中，抑制CNS炎癥）之間是特別的對話。
'我們識別出一種可能控制CNS炎癥的關鍵分子通路，并且提供了該通路可以被一種單克隆抗體操控而增強免疫反應的證據'Chen說，'同時，我們開發出一種新的受體陣列技術來識別HVEM和SALM5之間的相互作用。兩項發現都可能應用于尋找新療法的其他通路研究。'
Chen表示，他的團隊的解釋開辟了開發控制中樞神經系統疾病（包括腦部腫瘤）新藥物的途徑。具體地說，使用與他實驗室多年前開發的anti-PD1/anti-PDL1療法相似的策略，來促進其他人類癌癥中的免疫反應。
9. Brain：阻斷炎癥或改善阿爾茲海默氏癥患者記憶
doi:10.1093/brain/aww016
發表在雜志Brain上的一項研究論文中，來自加利福尼亞大學的研究人員通過研究，利用一種治療癌癥的化合物減緩了機體大腦對特殊β淀粉樣蛋白斑塊的反應，而β淀粉樣蛋白斑塊是阿爾茲海默氏癥發病的標志。文章中研究者發現，'沖掉'對β淀粉樣蛋白斑塊產生反應的大量炎性細胞或許可以幫助恢復檢測小鼠的記憶功能。
文章中，研究者對小鼠機體的小神經膠質細胞進行研究，在神經變性疾病中該細胞會促進大腦神經元和記憶的缺失；研究者Green教授說道，我們發現炎性在阿爾茲海默氏癥相關的記憶和認知缺失中扮演著重要作用，此前我們已經成功地消除了因β淀粉樣蛋白而引發的小神經膠質細胞水平的增加，后期還需要深入研究來理解阿爾茲海默氏癥患者機體中β淀粉樣蛋白、炎性及神經變性之間的關聯。
研究者利用一種名為pexidartinib（PLX3397）的小分子抑制性化合物來治療阿爾茲海默氏癥小鼠模型，pexidartinib目前被用于2期腫瘤研究以及3期臨床試驗來治療關節的良性腫瘤。該抑制劑可以通過選擇性阻斷小神經膠質細胞表面受體的信號來發揮作用，即集落刺激因子1受體，該受體對于小神經膠質細胞的生存和增殖以應對多種刺激非常重要，當然包括β淀粉樣蛋白。同時研究者還發現pexidartinib治療的小鼠神經元死亡減少了，并且記憶和認知功能都發生了明顯的改善，同時其大腦中的樹突棘(dendritic spines)也再生開始幫助大腦神經元進行交流。
盡管這種抑制劑可以清理掉小神經膠質細胞，但β淀粉樣蛋白依然會存在；在健康組織中，小膠質神經細胞會扮演中樞神經系統的第一道主要的免疫屏障，但在疾病狀態下，比如阿爾茲海默氏癥中，該細胞就會和健康組織敵對，引發大腦炎癥，和阿爾茲海默氏癥相關的大腦區域中的β淀粉樣蛋白斑塊中就富含著這些小膠質神經細胞。
本文研究也告訴研究者這些小膠質神經細胞或許可以引發某些疾病過程，從而為以這類細胞為靶點來開發特殊潛在藥物提供思路和希望。
