類風濕關節炎（RA）是常見的慢性炎癥性疾病，可伴多器官受累。數據分析顯示，RA患者由于其疾病本身及治療用藥引起的心血管病變（CVD）死亡率較一般CVD患者增加50%。2016年歐洲抗風濕病聯盟關于RA相關CVD的風險管理中推薦所有RA患者應至少每5年進行1次CVD風險評估。目前，臨床上為達到RA疾病緩解的目的主要采用控制慢性炎癥及免疫抑制藥物治療，本文就探討一下RA常用治療藥物對CVD風險有何影響？ 非甾體抗炎藥 非甾體抗炎藥（NSAIDs）通過抑制環氧化酶（COX）活性減少炎癥介質生成，根據是否具有選擇性分為非選擇性COX抑制劑（水楊酸類、布洛芬、雙氯芬酸鈉及萘普生等）、傾向性COX-2抑制劑和選擇性COX-2抑制劑（塞來昔布、羅非昔布、羅美昔布及依托考昔等）。 2001年關于Vioxx（抗炎癥藥物）胃腸道安全性的研究意外發現羅非昔布的CVD風險最終導致了羅非昔布撤市，這引起人們對NSAIDs相關CVD風險的重視。一項meta分析發現，發生心肌梗死事件風險比最高的為羅非昔布，血管性死亡風險最高的為依托考昔，腦卒中事件風險比最高的為布洛芬，萘普生的各項CVD事件風險比較低，而各藥物之間的CVD風險比沒有統計學差異。這項分析中萘普生是危害最小的NSAIDs，但仍沒有可靠證據充分證明萘普生以及其他的NSAIDs的心血管安全性。 甲氨蝶呤 一項關于亞洲人的回顧性隊列研究中對RA的抗風濕治療合并CVD風險進行分析發現，甲氨蝶呤（MTX）可降低CVD風險比，由此可推斷MTX不僅可控制RA病情，還可作為RA相關的心血管保護性用藥。Westlake等檢索了2420篇MTX相關文獻，其中18篇是關于MTX與CVD風險相關性的研究，發現RA患者應用MTX可明顯降低CVD死亡率或者有降低該風險的趨勢，RA患者合并CVD的風險推遲3～4 年，且并發心肌梗死的概率降低，與其他抗風濕藥相比應用MTX患者的CVD事件發生率可降低21%。 抗瘧藥 抗瘧藥已廣泛應用于臨床多年，包括氯喹和羥氯喹（HCQ）。氯喹的不良反應事件遠多于HCQ且風險更大，近年來應用已較少，以下主要針對HCQ相關CVD風險及其機制進行分析總結。 研究報道，HCQ可降低CVD的發病率。2018年一項納入了35 213例患者的meta分析發現，使用HCQ組的患者與使用安慰劑的對照組相比，糖尿病（DM）發病率顯著降低，CVD事件發生率顯著減少，總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及甘油三酯水平降低，且HDL水平顯著升高，HCQ明顯降低了胰島B細胞的功能紊亂。另外，有臨床試驗證實，應用腫瘤壞死因子抑制劑聯合HCQ可降低RA患者患DM的風險，對伴胰島素抵抗的肥胖患者應用6周HCQ可提高其對胰島素的敏感性。因此，可以認為HCQ可降低RA患者相關CVD事件的發生。但目前文獻研究分布區域較廣，有必要進一步綜合文獻進行整體分析和總結。 生物制劑與靶向藥物 目前臨床應用較多的生物制劑有TNF-α抑制劑（英夫利昔單抗、阿達木單抗、賽妥珠單抗及依那西普）、IL-6 抑制劑（如托珠單抗）、抗CD20單抗（如利妥昔單抗）及阿巴西普等。 大多數研究結果發現應用TNF-α抑制劑后患者CVD的風險并沒有明顯變化或有輕度降低。且與英夫利昔單抗相比，利妥昔單抗可顯著降低纖維蛋白原、D-二聚體、組織纖溶酶原激活物，從而抑制血栓的形成，這可能說明了利妥昔單抗更能對CVD起到保護性作用。另一項回顧性分析發現，使用TNF-α抑制劑有增加心肌梗死的風險，其中使用依那西普和英夫利昔單抗發生心肌梗死的風險要明顯高于阿巴西普，而托珠單抗并未發現有這種風險。但也有專家學者認為，TNF-α抑制劑可以降低動脈粥樣硬化的風險，而對于血管炎和靜脈血栓栓塞有增加其風險的可能。 而JAK抑制劑作為一種新興藥物，部分研究表明其具有較好的心血管耐受性，且伴有動脈硬化的RA患者用藥后頸動脈中層厚度有所降低，由此推測其可能具有心血管保護作用，但機制有待進一步明確。 糖皮質激素 糖皮質激素具有強大的抗炎作用，可以迅速緩解關節及全身炎癥，治療RA需小劑量、短療程應用。研究表明，糖皮質激素可引起CVD風險增加，其中包括心肌梗死、卒中和心力衰竭等事件發生，但具體機制尚不明確，需進一步探索。 其他藥物 一項應用來氟米特（LEF）干預兔心肌梗死的實驗發現，LEF可降低兔的白細胞并可減少梗死范圍，推測LEF可能具有心肌保護作用。但目前關于LEF對RA患者CVD風險的影響尚無報道。 柳氮磺吡啶（SSZ）具有抗炎、免疫抑制作用，治療輕中度RA效果較好，具體作用機制尚不清楚。研究顯示曾使用過SSZ的RA患者CVD風險低于未應用治療者，SSZ與MTX和（或）HCQ聯合治療可明顯降低CVD風險，但關于SSZ單獨應用對CVD的影響報道較少。 環孢菌素A（CSA）常用于治療難治性RA。在動物缺血再灌注損傷模型中CSA表現出心肌保護作用，但在臨床中尚未得到證實。 上世紀90年代有學者開始研究四環素及其衍生物（如多西環素及米諾環素）在RA中的應用，發現他們具有抗炎、免疫調節的作用，尤其是對MMP的抑制作用，并已在動物實驗中被證實對心血管具有一定的保護作用，但尚未有相關臨床研究報道。 小結 到目前為止， 用于治療RA的抗風濕藥物中，MTX和HCQ被認為對患者心血管具有保護作用，NSAIDs的應用仍需權衡利弊，尤其是對于已經出現CVD的患者，使用NSAIDs時要更加慎重。關于生物制劑對CVD的影響雖無統一結論，但目前認為阿巴西普安全性相對較高。其他藥物相關報道較少。最后，關于抗風濕藥物是否適用于伴有CVD或者有CVD風險的患者，除了需要更多的臨床試驗研究外，臨床應用中更是需要醫師做好評估，與患者溝通，共同決策。
作者：蘇建玲，李洋 哈爾濱醫科大學附屬第二醫院風濕免疫科
