作者：姚雨濛、馬玉燕
審閱：胡必杰、潘玨
一、病史簡介
男性、49歲，浙江人。2015-10-23入住我院感染病科。
主訴：咳嗽咳痰2月余
現病史：2月余前受涼后出現咳嗽、咳痰，痰量少、色白，無發熱、盜汗、咯血、氣促等。2015-09-09外院查血WBC 4.41X10^9/L，CRP <0.5mg ，痰找抗酸桿菌3次陰性；胸部ct:="">
2015-09-23就診我院門診，查WBC 6.24X10^9/L，N% 62.3%，ESR 16mm/H，CRP 1.35mg/L，T-SPOT.TB A抗原0/B抗原0，隱球菌莢膜抗原、G試驗陰性；胸部CT:左中下肺炎癥(較外院片增多）。予頭孢克肟+莫西沙星口服6日。
2015-10-21復查胸部CT: 左肺炎癥伴支擴，較09-23片進展；為進一步診治收入我科。
既往史：否認粉塵、禽類、霉菌等接觸史；否認藥物過敏史；痛風病史17年，間斷服用NSAIDS對癥治療。
二、入院檢查（2015-10-23入院）
體格檢查：
T36.8℃，RR 20次/分，雙肺未聞及干濕啰音
實驗室檢查：
血常規：WBC 5.76*10^9/L,N% 65.8%；
炎癥標記物：ESR:21mm/H; CRP:8.4mg/L; PCT:0.06ng/mL；
肝腎功能、免疫球蛋白、補體、淋巴細胞亞群:均正常范圍；
ANA、ANCA、自身抗體譜（-）；
CEA、SCC、cyfra211、AFP（-）；
HIV抗體、EBV-IgM、CMV-IgM（-）；
GM試驗(-)，呼吸道九聯檢(-)；
T-SPOT.TB：A孔1/B孔2，隱球菌莢膜抗原(-)；
微生物檢查：
痰涂片：找細菌（-）；找真菌（-）；厚涂片找抗酸桿菌*3次（-）；
痰培養：細菌（-）；真菌：白色念珠菌 2+；
輔助檢查：心電圖、心超未見異常。
三、臨床分析
臨床特點：中年男性，亞急性起病，以咳嗽、咳少量白痰為主要臨床表現，無明確免疫抑制史，血白細胞及血沉、C反應蛋白等炎癥標記物均正常，胸部CT影像學示散在結節、斑片影，以左側中、下肺為主，部分位于胸膜下，1個半月內逐漸進展，診斷需考慮以下疾病：
感染性疾?。?/span>雖該患者多次查炎癥標記物無升高，但胸部CT示近期新增肺部病灶，感染性疾病需要首先考慮，病原體可能為可致肺慢性肉芽腫性疾病者，包括：
肺結核：亞急性起病，反復咳嗽、咳痰，肺內斑點、斑片影，符合肺結核CT表現。但該患者低熱、盜汗等中毒癥狀不明顯，多次痰找抗酸桿菌陰性，查T-SPOT.TB陰性，不支持結核診斷。
肺隱球菌?。好庖吖δ苷Ｕ叱？蔁o發熱等臨床表現，多在體檢時意外發現，胸部CT更多表現為近胸膜的孤立性結節、團塊影，而免疫功能低下者可見粟粒性病變、結節、空洞甚至浸潤實變影，由于隱球菌莢膜抗原敏感性欠佳，約70%，故陰性者尚不能除外，明確診斷需進一步行肺活檢進行微生物培養及組織病理學檢查。
肺非結核分枝桿菌?。≒NTMD）：臨床表現和胸部影像學改變，可與肺結核相似，但毒性表現如發熱和炎癥標記物升高現象相對少見，T-SPOT.TB陰性，更多見于中老年女性、存在COPD或支氣管擴張癥等肺部基礎疾病、或HIV感染者。本患者部分符合肺NTM病，但多次痰找抗酸桿菌陰性似乎也不支持NTM病。明確診斷需要經支氣管鏡肺活檢標本、支氣管肺泡灌洗液（BAL）或咳痰標本培養多次分離到NTM。
非感染性疾?。?/span>
彌漫性泛細支氣管炎（DPB）：病因尚不明的進行性炎性疾病，患者多合并慢性鼻竇炎，影像學表現為兩肺多發結節、顆粒影及支氣管擴張，病理表現為累及呼吸性細支氣管全層炎癥。目前通常在排除其它肺部疾病基礎上建立本病診斷，大環內酯類抗菌藥物對本病有良好治療效果。
肺轉移癌：甲狀腺、胰腺、肝、胃腸道等處惡性腫瘤發生血行轉移時胸部影像學可表現為多發圓形/類圓形粟粒、結節影，但多數邊緣清晰、分布于雙肺。本例需進一步完善經支氣管鏡肺活檢及腹盆部增強CT、甲狀腺彩超、胃腸鏡等檢查以除外肺轉移癌。
四、進一步檢查、診治過程
10-26支氣管鏡檢查：管腔通暢，左下葉背段行肺泡灌洗，再于左肺下葉背段性TBLB并刷檢。（1）微生物檢查：刷檢及TBLB的涂片、培養均陰性；（2）病理：(左下肺背段)肺組織內纖維結締組織明顯增生，可見粉塵沉著，特染未見病原體，深切后見少量鱗狀上皮，輕度不典型增生。
11-2 考慮肺部慢性感染性疾病，試用左氧氟沙星+米諾環素抗感染治療共14日，但患者癥狀無改善，11-16復查CT左肺病灶繼續增加。
11-17 再次支氣管鏡檢查：管腔通暢，左下葉基底段及背段支氣管腔內較多粘稠分泌物，吸引物送微生物學檢查。透視引導下于左下葉背段陰影處行TBLB并刷檢，其中一塊組織送細菌、真菌、結核菌培養。（1）微生物檢查：氣管鏡刷檢找抗酸桿菌1+；咳出物厚涂片找抗酸桿菌2+ 。（2）病理：(左下葉背段)機化性炎癥，見少量類上皮細胞，個別多核巨細胞，肉芽腫性病變不能除外。特染：PAS(-)，抗酸(-)，六胺銀(-) 。
11-18 考慮NTM感染，予利福平+異煙肼+乙胺丁醇+克拉霉素口服治療，并出院隨訪。
12-01 分枝桿菌培養結果回報：
支氣管鏡肺活檢（2015/10/26送檢）：NTM（+）
BAL（2015/10/26送檢）：NTM（+）
咳痰（2015/10/30送檢）：NTM（+）
支氣管鏡肺活檢（2015/11/17送檢）：NTM（+）
支氣管鏡吸痰（2015/11/17送檢）：NTM（+）
12-02 明確肺NTM感染，電話通知患者再次住院，更換治療方案為：利福平+乙胺丁醇+克拉霉素+阿米卡星+左氧氟沙星，并外送菌種鑒定。
12-15 菌種鑒定膿腫分枝桿菌，更改治療方案為：克拉霉素+左氧氟沙星+阿米卡星+頭孢西丁四聯治療?？人钥忍蛋Y狀明顯改善，12-23復查胸部CT示肺內病灶吸收好轉，繼續原方案治療。01-07因白細胞降低，考慮頭孢西丁所致可能大，停用此藥。
2016-01-12 出院并囑口服克拉霉素+左氧氟沙星繼續治療。2016年2月補充藥敏結果回報：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、阿米卡星、莫西沙星均耐藥，因克拉霉素+左氧氟沙星臨床治療有效，未予調整用藥。此后患者于我院門診規律隨訪，無明顯咳嗽咳痰，直至2017年3月（起病后18月）肺內病灶無復發。
治療后反應
五、最后診斷與鑒別診斷
最后診斷：
肺非結核分枝桿菌病（膿腫分枝桿菌）
診斷依據：
患者中年男性，表現為咳嗽咳痰，炎癥標志物不高， T-SPOT.TB陰性，胸部CT顯示散在斑點結節、斑片和部分實變影，氣管鏡咳出物、刷檢厚涂片找抗酸桿菌陽性，氣管鏡病理提示肉芽腫性病變，痰、氣管鏡BAL、肺組織培養為非結核分枝桿菌（NTM），菌種鑒定報告膿腫分枝桿菌，故本病診斷明確。
六、經驗與體會
近年來，NTM病的發病率和患病率在一些國家和地區呈增加趨勢，甚至可能超過結核病，與人口老齡化、免疫抑制人群增多以及實驗室技術改進、臨床認識增加等因素有關。流行病學調查數據和我科的臨床病例診治情況看，PNTM發病在我國可能被大量漏診和嚴重低估。
PNTM多見于老年女性以及存在COPD和支擴等慢性肺部疾病者中，但臨床表現差異可較大，輕者僅為體檢發現，嚴重者呼吸道癥狀及如發熱、消瘦、乏力等全身表現明顯。胸部CT影像學可表現為多發結節、斑片、實變影、樹芽征、磨玻璃影、支氣管擴張、空洞（尤其是薄壁空調）、纖維條索影、胸膜增厚等，并且常常多種形態病灶合并存在。對于表現為慢性咳嗽咳痰患者，尤其毒性癥狀不明顯、炎癥標記物基本正常、胸部影像學為多發斑片、結節陰影并且常規抗感染無效者，需要考慮PNTM診斷。
盡早明確PNTM診斷，對避免抗菌藥物濫用遏制細菌耐藥，尤其是正確評價我國結核病診斷技術、科學制訂和實施抗癆政策，具有重要意義。由于結核分枝桿菌與非結核分枝桿菌感染表現相似，早期鑒別診斷較為困難。PNTM患者，尤其是痰涂陽者，易被誤診為肺結核而接受抗癆治療，但多數NTM對一線抗結核藥物敏感度低，治療難度大。
為明確診斷，對臨床疑似病例，反復留取痰標本送抗酸菌檢查+分枝桿菌培養至關重要。對于痰量少者，可考慮霧化吸入導痰留取標本，必要時行支氣管鏡檢查或經皮肺穿刺活檢，做微生物及組織病理檢查。研究顯示，T-SPOT.TB在鑒別活動性結核與非結核分枝桿菌感染時靈敏度、特異性較高，具有良好鑒別診斷價值。但需注意，極少數NTM如海分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌等感染時也可致T-SPOT結果陽性。
目前臨床上PNTM的診斷與治療仍存在較大挑戰。首先，由于微生物學培養耗時較長，導致不易早期明確診斷。其次，NTM菌種鑒定結果關乎治療藥物選擇與預后判斷，但我國很多臨床微生物實驗室不能開展。最后由于藥敏試驗藥品種類有限，且體外藥敏結果不一定正確預測體內治療效果，選擇治療藥物存在難度。
中山醫院感染病科開設病房2年以來，共診治PNTM約40例，解決了部分患者反復就醫無法得到診斷的困擾。同時根據體外藥敏、指南推薦和臨床經驗，對一些嚴重復雜的耐藥菌感染患者，采用利奈唑胺、碳青霉烯類或頭孢西丁等藥物，讓大多數難治性NTM患者均獲得較好的治療結果。
參考文獻：An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med Vol 175. pp 367–416, 2007
附：美國ATS/IDSA肺非結核分枝桿菌病診斷標準
臨床標準（同時滿足）
呼吸道癥狀，胸片示結節或空洞影或HRCT示多灶性支擴伴多發小結節
除外其它可能診斷
微生物學標準
至少2次咳出痰培養陽性，若初始痰標本結果無法診斷，考慮重復抗酸染色及培養
或至少1次支氣管沖洗液或灌洗液培養陽性
或經支氣管或其它肺組織活檢病理符合分枝桿菌感染組織學特點（肉芽腫性炎癥或抗酸染色陽性）且NTM培養陽性，或活檢符合分枝桿菌組織學特點的同時1次或以上痰或灌洗液NTM培養陽性
注意事項
若培養陽性的NTM為非常見菌或考慮環境污染菌，需咨詢專家意見
需對懷疑NTM但尚不符合診斷標準者進行隨訪，直到明確或排除診斷
確診者不一定必須開始治療，需根據患者個體的風險及獲益判斷
Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:367
