圖中綠色細(xì)胞即為衰老細(xì)胞，它們可能是認(rèn)知衰退的關(guān)鍵因素。（圖片來源：梅奧診所）
在本周的《自然》期刊上，梅奧診所的研究團(tuán)隊(duì)通過小鼠試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，清除腦內(nèi)的衰老細(xì)胞能夠緩解認(rèn)知衰退、預(yù)防神經(jīng)退行性疾病。這種手段，會(huì)成為人類延緩認(rèn)知衰退的希望嗎？
撰文 | Ed Yong
翻譯 | 馬一瑗
審校 | 施懌
2016年，梅奧診所（Mayo Clinic）的戴倫·貝克（Darren Baker）和揚(yáng)·范德烏森（Jan van Deursen）宣布了他們的新發(fā)現(xiàn)：清除“退役”的衰老細(xì)胞能夠有效延長小鼠的壽命。
隨著時(shí)間的推移，復(fù)雜生物體細(xì)胞內(nèi)的DNA損傷會(huì)不斷積累，使這些細(xì)胞癌變的風(fēng)險(xiǎn)升高。衰老是細(xì)胞抵御癌變風(fēng)險(xiǎn)的一種方式：衰老的細(xì)胞不會(huì)死亡，但是會(huì)永久停止生長和分裂。隨著年齡的增長，生物體內(nèi)“退役”的衰老細(xì)胞也在不斷積累。但這些“退役”的細(xì)胞并非無所事事。它們能夠分泌一些促炎性細(xì)胞因子，一些老年健康問題也與這些細(xì)胞有關(guān)。通過清除衰老細(xì)胞，貝克和范德烏森觀察到小鼠多個(gè)器官的老化過程得到緩解，在某些情況下它們的壽命也得到延長。
在本周的《自然》期刊上，他們宣布了新的發(fā)現(xiàn)：同樣的方法可以預(yù)防神經(jīng)退行性疾病、改善大腦健康。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，清除患阿爾茨海默癥小鼠大腦中的衰老細(xì)胞，能夠抑制tau蛋白（阿爾茲海默癥的標(biāo)志物之一）的積累。tau蛋白會(huì)在神經(jīng)元內(nèi)形成有毒的絮狀物。如果沒有這些絮狀物，衰老小鼠的神經(jīng)元就能保持活性，認(rèn)知功能也不會(huì)衰退。
貝克提醒道，他不知道同樣的方法在其他阿爾茲海默癥小鼠模型上是否同樣有效，更不知道在人類大腦中的情況。阿爾茨海默癥的研究人員也曾嘗試過將在小鼠實(shí)驗(yàn)中成功的方法向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化，但都以失敗告終。在連續(xù)幾十年的所有嘗試和臨床試驗(yàn)都失敗的情況下，他們的謹(jǐn)慎態(tài)度就不難理解了。
盡管如此，之前的大多數(shù)試驗(yàn)測試的藥物都針對(duì)β淀粉樣蛋白，研究人員認(rèn)為它是導(dǎo)致阿爾茲海默癥的關(guān)鍵蛋白。而從衰老細(xì)胞入手則是一個(gè)全新的角度。“如果在患者體內(nèi)，這些衰老細(xì)胞對(duì)于神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展也非常重要，那么該研究就可能具有相當(dāng)重大的臨床意義?！甭槭±砉W(xué)院的蔡理慧（Li-Huei Tsai）說。
目前已經(jīng)有幾種用于消除衰老細(xì)胞的藥物，其中一些已經(jīng)被批準(zhǔn)用于癌癥治療。蔡理慧說：“如果這些藥物能被證明可以有效預(yù)防或減緩神經(jīng)退行性疾病，那將是真正意義上的重大進(jìn)步，特別是目前基于淀粉樣蛋白的臨床試驗(yàn)一直在經(jīng)歷失敗?！?/span>
或許正是因?yàn)檫@些失敗，美國國立衛(wèi)生研究院顯著加大了在阿爾茨海默癥研究上的開支，并在過去三年中將其年度預(yù)算翻了兩番，達(dá)到19億美元。在一定程度上，暴漲的研究資金是為了吸引新的研究人員去解決阿爾茨海默癥的難題，貝克就是個(gè)很好的例子。
貝克與泰勒·布西安（Tyler Bussian）和阿斯夫·阿齊茲（Asef Aziz）一起，以阿爾茲海默癥小鼠模型為研究對(duì)象。這種小鼠的神經(jīng)元在六月齡之前就會(huì)積累大量的tau蛋白，而到了八月齡前，小鼠的神經(jīng)元會(huì)開始死亡，大腦逐漸萎縮，記憶出現(xiàn)衰退。但是布西安和阿齊茲發(fā)現(xiàn)，所有這些問題都出現(xiàn)在衰老細(xì)胞形成之后，因此可以通過清除早期的衰老細(xì)胞來預(yù)防。
他們使用了兩種方法：第一，通過基因工程改造小鼠，使它們的衰老細(xì)胞在被喂食某種特定的化學(xué)物質(zhì)時(shí)死亡；第二，使用抗衰老藥物Navitoclax直接殺死這些細(xì)胞。這兩種方法都成功地阻止了tau蛋白在神經(jīng)元中形成絮狀物。
Navitoclax是一種抗癌藥物，它是幾種可同時(shí)抗衰老和抗癌的藥物之一。在治療癌癥時(shí)必須使用高劑量的藥物，從而確保沒有癌細(xì)胞逃逸。但是當(dāng)目的變?yōu)闅⑺浪ダ霞?xì)胞時(shí)，沒有必要趕盡殺絕，很低的劑量就足夠了。一家名為Unity Biotechnology的公司正忙于開發(fā)幾種抗衰老藥物，貝克是該公司部分專利的發(fā)明者。
“衰老細(xì)胞在神經(jīng)退行性疾病的研究中一直被忽視?！?他說道。在不同的神經(jīng)退行性疾病條件下，人們都檢測到了衰老細(xì)胞，但是沒有人知道它們是病因還是結(jié)果?！拔覀冏C明了它們可能是導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的活躍因素?！?/span>
令貝克吃驚的是，衰老的并不是小鼠神經(jīng)元本身，而是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。這些細(xì)胞在神經(jīng)元周圍，起到保護(hù)和支持神經(jīng)元的作用。貝克推測，當(dāng)神經(jīng)元開始產(chǎn)生tau蛋白時(shí)，它們會(huì)向周圍的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)出痛苦的信號(hào)。那些被拉長的呼救聲促使神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài)。隨后，它們釋放出改變神經(jīng)元的化學(xué)物質(zhì)，將原本低水平的tau蛋白變成有毒的絮狀物?！斑@就像在火上澆油。”貝克說。
就目前而言，這些只是猜測。由圣安東尼奧德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心的米蘭達(dá)·奧爾（Miranda Orr）領(lǐng)導(dǎo)的另一個(gè)團(tuán)隊(duì)最近也在研究衰老細(xì)胞與tau蛋白的聯(lián)系，但在他們的研究中，是神經(jīng)元本身顯示出衰老的跡象。
這些相互矛盾的結(jié)果是可以預(yù)料的，它們更加證明了人們對(duì)衰老細(xì)胞、tau蛋白和神經(jīng)退行性疾病之間的復(fù)雜相互作用知之甚少。巴克研究所（Buck Institution）的塔拉·特雷西（Tara Tracy）補(bǔ)充道，針對(duì)tau蛋白在神經(jīng)退行性疾病中所起的作用還有很多的猜測。貝克的團(tuán)隊(duì)只針對(duì)一種特殊的小鼠研究了其中一種可能。大問題依然存在，她說，但該團(tuán)隊(duì)已經(jīng)邁出了重要的幾步。
貝克指出，他的團(tuán)隊(duì)只清除了尚未顯示出記憶喪失或神經(jīng)元瀕死跡象的小鼠的衰老細(xì)胞。“如果我們?cè)谀切┮呀?jīng)存在這些問題的小鼠身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)?zāi)兀俊彼麊柕?，“我們能阻止疾病的發(fā)展，使它們恢復(fù)到年輕的狀態(tài)嗎？如果的確如此，那會(huì)是非常令人驚嘆的結(jié)果，但是我們必須通過實(shí)驗(yàn)來觀察?！钡@其中有個(gè)關(guān)鍵問題，特雷西補(bǔ)充說，在阿爾茨海默癥癥狀出現(xiàn)之前進(jìn)行診斷是非常困難的。
貝克團(tuán)隊(duì)的早期工作主要通過清除衰老細(xì)胞來減緩衰老過程，“還有許多其他的團(tuán)隊(duì)也在做類似的工作，” 來自國家癌癥研究所的諾曼·夏普萊斯（Norman Sharpless）說，“因此，我對(duì)這一療法保持熱情，盡管為時(shí)尚早?！?/span>
原文鏈接：
https://www.theatlantic.com/science/archive/2018/09/alzheimers-tau-senolytic-drugs/570667/
《環(huán)球科學(xué)》經(jīng)典?？貧w
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