本文為轉化醫學網原創，轉載請注明出處
作者：Yun
導言：中科院聯合北大首次利用全基因組CRISPR/Cas9篩選體系在人間充質干細胞中鑒定出新的衰老調控基因，并在此基礎上開發了可以延緩機體衰老的新型“基因療法”。
人類基因組中有多少個衰老調控基因？這些基因參與衰老調控的分子機制是什么？能否在分子層面“操控”這些基因以延緩機體的衰老？這些都是衰老研究領域亟待解決的重要科學問題。
細胞衰老是器官乃至個體衰老的基礎，這一過程受到遺傳和環境等多種復雜因素的影響。盡管已有研究報道了一系列細胞衰老相關基因，但仍可能存在大量未知的衰老調控基因，且其調控衰老的具體分子機制尚不明確。此外，能否針對這些衰老調控基因發展干預個體衰老進程的基因靶向操控手段也缺乏系統研究。
2021年1月7日，中國科學院動物研究所劉光慧課題組、曲靜課題組、北京大學湯富酬課題組，及中國科學院北京基因組研究所張維綺課題組合作，在 Science Translational Medicine 雜志在線發表題為“A genome-wide CRISPR-based screen identifies KAT7 as a driver of cellular senescence” 的研究論文。
該研究首次利用全基因組CRISPR/Cas9篩選體系在人間充質干細胞中鑒定出新的衰老調控基因，并在此基礎上開發了可以延緩機體衰老的新型“基因療法”。為延緩衰老、防治衰老相關疾病提供了重要的干預靶標與新型策略。
在該項新研究中，來自中國科學院和北京大學的研究團隊聯合攻關，經過六年多的不懈努力，利用全基因組CRISPR/Cas9篩選技術及人早衰癥間充質干細胞研究體系，鑒定了百余個新的人類細胞衰老促進基因，并對排名前50的基因進行了功能驗證，證實了敲除這些基因均可延緩人間充質干細胞的衰老。其中，組蛋白乙酰轉移酶的編碼基因KAT7是排名最高的候選基因。
研究人員發現KAT7在生理性和病理性衰老的人間充質干細胞中均上調表達，敲除KAT7可有效延緩細胞衰老，而過表達KAT7則會促進細胞衰老。
進一步的機制研究表明，KAT7能通過選擇性催化H3K14的乙酰化促進p15INK4b表達并誘導細胞衰老。
全基因組CRISPR/Cas9篩選鑒定新的人類衰老基因
以往的研究表明，個體衰老伴隨著組織器官中衰老細胞的持續累積，而清除衰老細胞或實現衰老細胞年輕化可以減輕組織退行性病變并延長小鼠的健康壽命。
在該項工作中，研究人員發現靜脈注射靶向敲低KAT7的Cas9/sgRNA慢病毒載體，可以減少衰老小鼠肝臟中衰老細胞的比例，顯著降低血液中促炎因子的水平，改善小鼠的健康狀態，延長生理性衰老小鼠和早衰癥小鼠的壽命。
基于Cas9/sg-KAT7的基因治療可延長生理性衰老和早衰癥小鼠的壽命
這些結果表明，基于單因子失活的“基因療法”有望實現延長哺乳動物的自然壽命和健康壽命。
在此基礎上，研究人員還發現利用Cas9/sgRNA敲低KAT7或利用KAT7抑制劑WM-3835處理均可延緩人肝細胞衰老，并且導致衰老相關炎癥因子的表達和分泌水平降低，提示這些干預手段在人類衰老轉化醫學中的潛在應用價值。
該研究通過CRISPR/Cas9全基因組篩選，產生了迄今為止國際上最大的人類衰老促進基因名錄，從概念上首次證明了基于單因子失活的基因治療策略有助于延緩衰老、延長健康壽命。
審稿專家們對這項工作給予了高度評價，認為“這項高質量的工作為衰老生物學領域提供了寶貴的資源”，“為衰老機制的理解做出了重要貢獻”，“為開發促進人類健康、延長人類壽命的療法明確了路徑”。該成果不僅加深了人們對衰老規律的認識，也為干預衰老及衰老相關疾病提供了全新的靶標和思路。
該研究由中國科學院動物研究所、中國科學院北京基因組研究所、中國科學院干細胞與再生醫學創新研究院、北京大學、首都醫科大學宣武醫院等多家機構合作完成。中國科學院動物研究所劉光慧研究員、北京大學湯富酬研究員、中國科學院動物研究所曲靜研究員以及中國科學院北京基因組研究所張維綺研究員為文章的共同通訊作者。中國科學院動物研究所博士研究生汪偉、北京大學博士研究生鄭宇軒以及中國科學院動物研究所助理研究員孫淑慧和首都醫科大學宣武醫院助理研究員李維為并列第一作者。
該研究得到了周琪院士、陳彪教授、宋默識研究員及王思研究員的指導與支持，獲得了國家科技部、國家自然科學基金委、中國科學院及北京市等項目的資助。相關測序數據已上傳至衰老多組學數據庫Aging Atlas。
參考資料
【1】https://stm.sciencemag.org/content/13/575/eabd2655
【2】https://medicalxpress.com/news/2021-01-scientists-gene-therapy-strategy-aging.html
【3】https://stm.sciencemag.org/content/13/575/eabd2655
