作者：王麗娟 邱軼慧 聶坤 高玉元
摘要
帕金森病（Parkinson′s disease）是常見的神經系統退行性疾病，發病率持續增長。其病理基礎為中腦黑質致密部多巴胺能神經元退行性變，引起紋狀體多巴胺能神經支配減少，導致典型的運動遲緩、肌張力增高等運動癥狀。目前針對帕金森病的主要治療措施仍是多巴胺能替代療法，可緩解大多早期帕金森病患者運動癥狀，顯著提高患者生活質量。但伴隨疾病進展，多巴胺能藥效日益減退，絕大多數帕金森病患者晚期出現嚴重運動并發癥，如'開-關'現象、癥狀波動等，造成殘疾，給家庭及社會帶來沉重負擔。另外，隨著研究不斷深入，抑郁、認知障礙、睡眠障礙等帕金森病非運動癥狀日益受到關注，其發病率高，可早發于帕金森病經典運動癥狀，且發病機制不明，采取如膽堿酯酶抑制劑、5-羥色胺再攝取抑制劑等藥物可能加重帕金森病運動癥狀[1,2]，為早期識別、精準治療帶來重重困難。因此，更深入探明帕金森病潛在病理生理機制，挖掘診療新靶點，尋找改善癥狀并修飾疾病及延緩進展的治療手段，是目前神經科學領域亟待解決的問題。
近年來，經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）日益受到臨床醫生關注。TMS是根據法拉第電磁感應原理發展起來的無創、無痛的體外神經調控技術。脈沖電流通過刺激線圈內產生強大的瞬變磁場作用于腦組織，繼而產生感應電流刺激神經元產生一系列生理、生化反應。TMS早期僅用于臨床研究、輔助疾病診斷及功能區定位，伴隨研究不斷深入及技術改進，已提升到神經功能的干預、調制和治療的新高度。TMS主要包括三種刺激模式，即單脈沖TMS（single-pulse transcranial magnetic stimulation，sTMS）、雙脈沖TMS（paired transcranial magnetic stimulation，pTMS）及重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）。前兩者主要用于神經電生理檢測與臨床研究，其可使刺激靶點部位區域下神經元去極化或超極化，用以研究運動皮質興奮性與行為之間的因果關系。rTMS是以固定頻率和強度連續作用刺激靶點，用于臨床治療。2008年美國食品與藥品管理局批準rTMS用于治療藥物難治性抑郁癥。近年來研究發現，rTMS對神經系統疾病，如帕金森病、腦卒中、睡眠障礙等可能有效。
一、TMS在探索帕金森病病理生理學中的應用
在適當刺激強度下，sTMS作用于初級運動皮質（the primary motor cortex, M1），可誘發運動誘發電位（motor evoked potentials, MEP），用于測量運動閾值（motor threshold）及中樞運動傳導時間（central motor conduction time, CMCT）等指標。研究顯示PARK2基因突變早發型帕金森病患者CMCT較PARK2（-）帕金森病患者顯著延長，認為CMCT可能可作為一種簡單的電生理學手段用于鑒別PARK2基因突變及其他早發型帕金森病。pTMS是指在極短的間隔時間內給予兩個TMS單脈沖刺激（'條件刺激'和'測試刺激'），通過改變條件刺激的強度或兩脈沖刺激間時間間隔，引起'測試刺激'誘發MEP振幅改變，用于探測皮質內環路興奮性，主要包括短間隔皮質內抑制（short-interval intracortical inhibition, SICI）、長間隔皮質內抑制（long-interval intracortical inhibition, LICI）及短潛伏期傳入抑制（short-afferent inhibition, SAI）等。SICI由γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA)A型（GABAA）受體介導，而GABA B型（GABAB）受體可能介導LICI。LICI可能通過GABAB介導突觸前抑制而抑制SICI[3,4]。SAI則是通過外周神經刺激于運動皮質TMS耦合，可無創地評估膽堿能通路功能完整性。pTMS已被研究者運用于帕金森病鑒別診斷及發病機制的研究當中。有研究者采取不同部位sTMS及LICI以探索帕金森病及特發性震顫（essential tremor, ET）震顫相關的發病基礎，結果顯示M1區TMS對帕金森病震顫的調控作用強于對ET[5]。研究發現，帕金森病普遍存在LICI降低[4]，SAI異常降低常見于合并凍結步態或非運動癥狀，如嗅覺障礙、快動眼期睡眠行為異常、認知障礙、視幻覺、吞咽困難帕金森病患者中[6,7,8,9]。嗅覺障礙、快動眼期睡眠行為異常已被研究證實為帕金森病前驅期典型臨床表現，同時與帕金森病認知障礙、焦慮、抑郁、睡眠障礙等密切相關，若能早期識別高危人群及發現潛在并發癥患者，盡早啟動疾病修飾治療，有望達到延緩疾病進展、提高患者生活質量的目標。TMS作為一種新型的研究手段，具有安全、無創、易操作等優點，未來將可能幫助臨床醫生進一步深入理解帕金森病病理生理機制，指導臨床診治。
二、rTMS治療帕金森病的可能機制
Pascual-Leone等[10]首先報道rTMS可顯著改善帕金森病運動癥狀，進一步研究發現rTMS對帕金森病抑郁等非運動癥狀也有一定治療作用[11,12,13]。rTMS治療帕金森病的機制可能包括以下幾方面。
（一）調節中樞單胺能神經遞質水平，改善單胺神經遞質紊亂狀態 根據Braak分期，路易小體先在腦干腹側被蓋區、中縫核、藍斑等部位沉積，引起單胺神經元退行性變，導致單胺神經遞質包括多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素代謝紊亂，引起抑郁、焦慮、睡眠障礙等非運動癥狀。隨著病情進展，病變進一步累及黑質、紋狀體甚至大腦皮質，引起單胺神經遞質投射腦區功能及結構受損，導致運動障礙、認知障礙等。動物實驗及功能影像學研究發現，rTMS可增強前額葉、紋狀體、前扣帶回、海馬等部位內源性多巴胺釋放[14,15,16,17]。也有研究顯示，rTMS不僅增加大鼠伏核內的多巴胺排出量，同時5-羥色胺亦顯著增加[18]。rTMS可改善帕金森病模型大鼠運動癥狀，改善紋狀體中多巴胺神經元存活[19]。 （二）增強突觸可塑性，保護神經元，促進神經生長 大腦通過改變神經元間連接，對外界刺激的反應能力不斷重塑，是中樞神經系統的主要適應特征之一，稱為突觸可塑性。可塑性可發生在不同水平，從超微結構到腦網絡水平，伴隨N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor, NMDAR）表達（Ca2+動力學）、神經營養因子的激活、神經遞質釋放等短暫或持久變化，引起神經元電生理特性改變并重新編碼興奮性和抑制性神經遞質及其受體表達。rTMS可通過影響上述過程引起突觸的長時程增強（long-term potentiation，LTP）和長時程抑制（long-term depression，LTD），導致突觸可塑性變化。動物實驗發現，阿爾茨海默病（Alzheimer′s disease, AD）模型小鼠興奮性突觸后電位低，高頻rTMS可通過增強鈣活化型鉀離子通道活性，引起興奮性突觸后電位增加誘發LTP，使異常興奮的錐體細胞恢復正常，顯著改善小鼠空間學習功能[20]。 腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）-原肌球蛋白相關激酶B（tropomyosin-related kinase B, TrkB）受體系統是突觸可塑性的重要上游調節因子。眾所周知，BDNF具有廣泛神經修復功能，包括增強中樞神經系統損害后神經元的存活、神經發生、神經元的遷移和分化、樹突和軸突的生長及突觸的形成[21]。針對rTMS改變突觸可塑性的機制研究大多數集中于BDNF功能改變上。研究顯示，TMS可增加血清和腦脊液BDNF[22,23]、提高BDNF與TrkB親和力、引起活化的TrkB和NMDAR親和力增強，易化BDNF/TrkB信號傳導[24]。動物實驗發現，通過增強BDNF/TrkB通路激活介導的功能恢復，高頻rTMS可顯著改善腦缺血大鼠神經功能并減少梗塞體積[25]。在帕金森病大鼠模型研究亦顯示，高頻rTMS可通過升高顱內BDNF水平，改善紋狀體多巴胺能神經元存活，引起運動癥狀改善[19]。 （三）調節皮質興奮性、改善大腦局部血流、調整神經網絡功能異常狀態 影像學技術日新月異的發展并不斷地被應用于神經科學領域研究，為探明帕金森病等神經精神疾病發病及治療機制提供了強有力的無創手段及技術支持。借助神經影像發現，rTMS可調整皮質興奮性，通過神經網絡遠程作用大腦深部神經核團，引起血流、代謝等變化。研究顯示，左側前額葉背外側區（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）高頻rTMS治療顯著增加帕金森病抑郁患者后扣帶回局部腦血流（regional cerebral blood flow，rCBF），減少右內側額葉rCBF，且變化與臨床癥狀改善明顯相關[26]。另一項研究顯示左側DLPFC高頻rTMS治療后，帕金森病抑郁患者左側DLPFC和前扣帶回活動增加，而右DLPFC、左梭狀回和小腦活動減少[27]。
三、rTMS在治療帕金森病運動及非運動癥狀中的運用
rTMS治療方案包括線圈類型及靶點，同時涵蓋頻率、強度、脈沖數等重要參數的選擇。治療線圈主要包括圓形線圈、'8'字形線圈及'H'型線圈。研究顯示，'8'字形線圈在兼顧刺激深度及磁場聚焦方面較其他類型線圈更具優勢[28]，目前也被廣泛用于臨床治療及研究。rTMS在帕金森病臨床應用及研究的治療靶點主要選擇M1、輔助運動區（supplementary motor area，SMA）或DLPFC，分為高頻（≥5 Hz）及低頻（≤1 Hz）兩種模式。高頻rTMS可增強皮質興奮性，低頻則起抑制作用。
（一）rTMS治療帕金森病運動癥狀 帕金森病運動癥狀發生發展涉及紋狀體-丘腦-皮質環路（striato-thalamo-cortical, STC）及小腦-丘腦-皮質運動環路（cerebello-thalamo-cortical, CTC），M1區及SMA區是其主要皮質投射區。2014年歐洲rTMS治療指南推薦雙側M1區高頻rTMS用于治療帕金森病運動癥狀（C級推薦）[29]，其療效也被2016年一項多中心隨機雙盲對照研究證實（Ⅰ級證據）[30]。薈萃分析顯示，雙側、多次數且總刺激劑量高達18 000~20 000脈沖的M1區高頻rTMS治療方案較單側、低刺激量療效更顯著[31]。有研究者使用功能磁共振探討M1區高頻rTMS改善帕金森病運動癥狀的可能機制，發現治療后SMA區與前額葉皮質功能連接顯著增強，M1區、尾狀核、上頂葉、背外側前額葉在執行簡單運動時被激活，復雜運動激活小腦及背外側前額葉。M1、SMA、小腦、尾狀核均為CTC及STC環路關鍵腦區。基于以上研究，我們認為，M1區高頻rTMS可能通過調整以上環路異常起到改善帕金森病運動癥狀的作用。薈萃分析顯示除外M1區高頻rTMS，其他額區（包括SMA、DLPFC）低頻rTMS亦顯著改善帕金森病患者統一帕金森病評定量表第三部分（UPDRS-Ⅲ）評分[32]。一項隨機雙盲多中心隨機對照研究將106例帕金森病患者隨機分為SMA區高頻rTMS治療組、低頻rTMS治療組及假刺激組，結果顯示SMA區低頻rTMS顯著改善帕金森病運動功能[33]。我們前期研究亦顯示，右側DLPFC低頻rTMS顯著改善姿勢異常步態障礙型及混合型帕金森病運動癥狀[34]。因低頻rTMS引起頭痛、癲癇發作等不良反應風險低，因此可能較高頻rTMS具更廣闊的臨床應用前景，但其有效性及最佳方案組合需進一步深入探討。 （二）rTMS治療帕金森病非運動癥狀 抑郁是帕金森病最常見的非運動癥狀之一，發生率約40%[35]。精神病理學認為，左、右腦偏側化變異是精神疾病發病重要環節之一。抑郁癥患者左半球尤其左側前額葉興奮性較右側降低[36]。帕金森病抑郁研究中也有類似發現。有研究者采用CT灌注顯像發現帕金森病抑郁患者雙側大腦半球血流灌注具不對稱性，左側額、頂葉腦血流量顯著低于右側，使用高頻rTMS治療后，漢密爾頓抑郁量表評分及腦血流灌注偏側化現象明顯改善[37]。國內外多項研究顯示，通過高頻rTMS刺激DLPFC增強局部神經元活動或低頻rTMS刺激右側DLPFC抑制局部神經元興奮性可有效緩解帕金森病患者抑郁癥狀[12,13,38]。左側DLPFC高頻rTMS抗帕金森病抑郁效果與氟西汀療效相當[27, 39]。歐洲rTMS治療指南已將左側DLPFC高頻rTMS作為B級推薦用于治療帕金森病抑郁[29]。薈萃分析顯示，強度為90%靜息運動閾值的前額葉5 Hz高頻rTMS可能比其他參數更具顯著抗帕金森病抑郁效果。然而，統計結果顯示，前額葉rTMS效果與安慰劑效應相當[40]。但該薈萃分析納入研究數量少，且缺乏高質量隨機雙盲對照試驗，因此應謹慎對待該結論，未來需開展高質量研究加以驗證。 除外抑郁，認知障礙、睡眠障礙、言語困難等非運動癥狀同樣嚴重困擾帕金森病患者，且治療措施有限，給醫生臨床診治帶來重重困難。目前國內外針對rTMS治療抑郁以外帕金森病非運動癥狀研究較少，且靶點、參數不一，結果不一致。但在帕金森病抑郁、輕度認知功能障礙、AD患者人群研究中得到一致結果：DLPFC高頻rTMS可顯著改善患者執行功能、情景記憶、句子理解等認知能力[13, 41,42,43]。眾所周知，前額葉皮質接受多巴胺能遞質調節并在認知控制能力中起至關重要的作用[44]。DLPFC高頻rTMS可有效調節前額葉、紋狀體等部位多巴胺釋放。我們認為，DLPFC高頻rTMS有望成為治療帕金森病認知障礙強有力的方案選擇。除此以外，國內外已有數項單中心、小樣本研究在rTMS治療帕金森病睡眠障礙、語言障礙等方面取得可喜成果。在帕金森病不寧腿綜合征患者中發現，右側DLPFC高頻rTMS顯著降低不寧腿綜合征嚴重程度評分及改善睡眠質量。一項交叉設計研究顯示，初級面部感覺區（the primary orofacial sensorimotor area，SM1）高頻rTMS較左側DLPFC顯著提高帕金森病患者語言能力，包括復述、閱讀、元音發音[45]。 盡管近年國內外多項研究及指南已推薦rTMS治療帕金森病非運動癥狀，但推薦級別較低，相關研究多為單中心、小樣本、非雙盲研究，同時不同研究采取的刺激靶點及參數組合不一，證據級別低，亦有陰性結果[30]。未來應開展大樣本多中心隨機雙盲對照試驗，通過多靶點及多參數組合，尋找有效改善運動及非運動癥狀的最佳治療方案。為此，目前國內也逐步開展相關研究工作。2017年國家重點研發計劃'重大慢病'專項'帕金森病治療新方法和新技術研究'分課題'TMS治療早、中晚期帕金森病抑郁或認知障礙的方案優選和規范化研究'（NCT03552861）為一項多中心隨機雙盲對照臨床試驗，已正式啟動并陸續招募受試者。該項目擬通過共同組建全國帕金森病研究協作組，開展全國多中心臨床研究，以驗證rTMS治療帕金森病的安全性與有效性。
四、總結與展望
TMS作為一種新型體外神經調控技術，利用電流與磁場間相互轉換原理，為帕金森病治療打開一個新領域，也為病理生理研究提供了一個新的研究手段。其可能通過促進NMDAR表達、增加腦脊液BDNF、提高BDNF與TrkB親和力、引起活化的TrkB和NMDAR親和力增強，易化BDNF/TrkB信號傳導，進而增強突觸可塑性，保護單胺神經元，上調顱內單胺神經遞質水平，最終調整功能紊亂的大腦網絡而起到治療帕金森病運動及非運動癥狀的作用。但目前國內外研究尚存在諸多不足，未來工作應在既往研究基礎上，完善方案設計，進一步證明其有效性并優化治療方案。另外，目前尚缺乏早期識別并監測帕金森病疾病進展的生物標志物，將TMS與腦電圖、神經影像等技術相結合，可能為更深入探明帕金森病病理生理機制、挖掘診療新靶點提供新思路。
參考文獻略
