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在干細胞培養中，多器官整合是一個尚未解決的關鍵挑戰。一直以來，科學家們只能利用誘導多能干細胞（iPSC）單獨培育特定的器官（2012年的諾貝爾生理學或醫學獎授予了iPSC技術）。

科學家們首次在實驗室中培育出了三類器官系統（three-organoid system），這是研究人類發育的重要一步。（圖片來源：Nature）

9月25日，Nature雜志發表了一項突破成果，來自美國和日本的研究團隊在世界上首次利用誘導多能干細胞成功同時培育出了三種互相連接的類器官，包括肝臟、胰腺和膽管[1]。

視頻太炫酷了！（來源：辛辛那提兒童醫院、東京醫科齒科大學）

此前，人類類器官（類器官是源自干細胞的微小三維組織培養物，可執行在全尺寸器官中發現的多種細胞類型的功能）的發展已經為科學研究提供了重要支持，但由美國辛辛那提兒童醫院的Takanori Takebe博士帶領的團隊獲得的這一新進展使得科學家們能夠研究人類組織是如何協同工作的。此外，這一重大突破還可能會開始減少對基于動物模型的藥物研究的需求，加速醫學研究的發展。

Takanori Takebe博士（圖片來源：辛辛那提兒童醫院）

2016年，32歲的Takebe博士加入了辛辛那提兒童醫院，并同時在日本東京醫科齒科大學任職。2011年從醫學院畢業的他原本計劃成為一名肝臟移植外科醫生，但當了解到供體器官供應與需求之間的巨大缺口后，他決定為解決這一瓶頸做些事情。

在之前的研究中，Takebe博士已經開發出了一種能產生大量“肝芽”（liver buds，肝臟類器官的早期形態）的方法。他還培育出了能夠反映疾病（如脂肪性肝炎）狀態的肝臟類器官。

在這項新研究中，Takebe博士團隊的目標是利用干細胞同時培育出多個器官。他們設計了一種方法，用以產生器官形成之前對應的組織（pre-organ formation stage tissues）。具體來說，研究者們從人類皮膚細胞出發，將它們轉換為原始的干細胞，然后引導和刺激這些干細胞形成兩個非常早期的細胞“球狀體”（"spheroids" of cells），粗略地稱為前腸和中腸。

圖片來源：辛辛那提兒童醫院、東京醫科齒科大學

在人類發育過程中，這些細胞“球狀體”在胚胎發育非常早期的階段就已形成了（具體為妊娠期第一個月的后期）。隨著時間的推移，這些球狀體會合并并變為器官，而這些器官最終會變成消化道。

在實驗室中培育這些“球狀體”是一個復雜的過程，需要在正確的時間使用正確的“原料”。在經過大量工作獲得前腸和中腸這兩個“球狀體”后，Takebe博士等接下來將它們緊挨著，放在一個特殊的實驗室培養皿中。兩個“球狀體”被懸浮在一種通常被用來支持類器官生長的凝膠中，然后被放置在一層薄膜上，薄膜覆蓋著一組精心混合的生長培養基。

圖片顯示了腸道類器官開始成形的關鍵時刻：從兩個“球狀體”過渡到融合的proto-gut（這一結構顯示了肝臟、胰腺和連接膽管的早期形成階段）（圖片來源：Nature；DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-019-1598-0）

接下來，研究小組所做的事情就是觀察。他們發現，來自每個“球狀體”的細胞在兩者的邊界相遇后開始轉化，將自己以及對方轉化為更特化的細胞。接著，很快地，融合的、不斷變化的球體長出分枝，形成了屬于特定器官的新細胞群。在70天的時間里，這些細胞繼續演變成更精細、更獨特的細胞類型。最終，形成的迷你肝-膽-胰類器官（hepato-biliary-pancreatic organoid）開始處理膽汁酸，就好像它們在消化和過濾食物一樣。

圖片來源：辛辛那提兒童醫院、東京醫科齒科大學

論文第一作者Hiroyuki Koike說：“這完全出乎意料，因為我們原本認為，需要添加某些成分或需要其它因素來推動這一過程。然而，沒有試圖控制這一生物過程導致了我們的成功。”

辛辛那提兒童醫院干細胞和類器官醫學中心主任Aaron Zorn博士認為，Takebe博士團隊獲得整合的器官系統是一項真正的突破，不僅將為研究正常的人類發育提供前所未有的機會（相比分開培養出的三個類器官，一個相連的類器官系統能夠提供更多的信息），同時還將對疾病診斷和治療產生重要影響（舉例來說，目前的肝臟再生醫學途徑缺乏膽管連通性，而多類器官移植系統有望解決這一問題）。

小結

領域：干細胞

雜志：Nature

亮點：來自美國和日本的研究團隊發布了誘導多能干細胞（iPSC）領域的重大突破：在世界上首次利用iPSC成功同時培育出了三種互相連接的類器官，包括肝臟、胰腺和膽管。這一新進展不僅能夠使得科學家們研究人類組織是如何協同工作的，還可能會開始減少對基于動物模型的藥物研究的需求，加速醫學研究的發展。

相關論文：

[1] Hiroyuki Koike et al. Modelling human hepato-biliary-pancreatic organogenesis from the foregut–midgut boundary. Nature（2019）.

參考資料：

1# World's first three-organoid systemo pens doors for medical research and diagnosis（來源：Cincinnati Children's Hospital Medical Center）

2# iPS細胞研究新突破可同時培育3種迷你器官（）

3# Nature | 模擬人肝膽胰腺多器官發生的類器官模型（來源：BioArt）

4# Three-Organoid System Grown in Lab for the First Time（來源：EDGY）

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