▎學術經緯/報道
有趣的是，縱觀本周的學術界，涌現出了多篇關于阿茲海默病的重要論文。除去上述的這項研究外，還有三大科學進展值得關注。在今天的這篇文章里，我們也將與各位讀者分享人類在攻克阿茲海默病的道路上，取得的最新進展。
提前16年觀察到病變征兆
阿茲海默病等神經退行性疾病的發作，并非一日之寒。許多患者的大腦在出現癥狀的好多年前，就已經出現了病變。然而檢測這些病變，卻是一個難題：核磁共振等成像技術操作繁瑣，費用昂貴；而腦脊液分析則具有很高的侵入性，具有風險。為此，如果能有一款簡便的方法提前觀察到病變的征兆，就能讓患者們更早開始準備應對措施。
在本周一的《自然醫學》（Nature Medicine）雜志上，科學家們就帶來了這樣一款工具。這款工具背后的原理很容易理解：有病變，就有神經細胞死亡。有神經細胞死亡，就能檢測到這些細胞釋放的蛋白質。
在大部分情況下，這些蛋白質會被迅速降解。但一種叫做NfL的神經纖維輕鏈蛋白是個例外。針對這種蛋白，研究人員們開發了相應的檢測手段。在405名患有家族性阿茲海默病的患者中，研究人員們發現，僅憑借分析NfL的水平，我們就能在癥狀出現的6.8年前找到異常。而如果通過動態分析NfL的變化，這一時間還能進一步提早近10年，在16.2年前發現異常。因此，研究人員表示，NfL有望在臨床上成為一款有用的生物標志物。
膽固醇酯與阿茲海默病
阿茲海默病最為人所知的兩大病理特征，或許就是β淀粉樣蛋白的沉積，以及tau蛋白帶來的神經纖維纏結了。先前，許多研發新藥的努力都集中在β淀粉樣蛋白上。而在《細胞》子刊《Cell Stem Cell》上，來自加州大學圣地亞哥分校的研究人員們發現，tau蛋白可能才是我們應該聚焦的重點。
先前，一些科學研究發現，阿茲海默病可能與膽固醇的代謝有關。這一設想聽起來有些道理——大腦僅占人體重量的2%，卻擁有人體內20%的膽固醇。如果膽固醇代謝出現異常，影響到大腦也不足為奇。
利用阿茲海默病患者的細胞，研究人員們誘導出了多能干細胞，并讓其分化成了神經元。在這些神經元里，科學家們發現，細胞內的膽固醇酯（膽固醇的儲存形式）參與到了tau蛋白的調控。此外，膽固醇酯也能通過一條獨立的途徑，對β淀粉樣蛋白的分泌進行調控。
有趣的是，經過大規模的篩選，研究人員們發現一種治療HIV感染的藥物（efavirenz）能夠減少大腦中的膽固醇酯水平，從而減少tau蛋白的水平。因此，研究人員們指出，膽固醇酯-tau蛋白通路，是一個可成藥的關鍵。而他汀類藥物（降低膽固醇）與efavirenz治療阿茲海默病的想法聽起來雖然很誘人，但能否成行，還需要更多研究來進行評估驗證。
改善疾病小鼠認知功能
阿茲海默病給患者及其家人帶來的最大痛苦之一，就是認知能力的喪失。而認知能力的損害，與谷氨酸受體的減少有著關聯。研究人員們指出，無論是長期記憶還是短期記憶，這種受體都起到了重要的作用。然而在阿茲海默病患者腦中，谷氨酸受體都出現了下調。
這是為啥呢？原來在阿茲海默病患者中，一種叫做“抑制性組蛋白修飾”（repressive histone modification）的表觀遺傳學修飾會變得更為活躍，而這會影響到谷氨酸受體的產生。無論是在動物模型中，還是在阿茲海默病患者的組織樣本里，研究人員們都觀察到了這個現象。
而通過使用藥物抑制這種修飾，谷氨酸受體的表達有所回升。在小鼠模型中，這些動物的認知能力有所改善。研究人員們說，小鼠在認知記憶、空間記憶、以及工作記憶上的提高，讓人感到驚訝。這篇發表在《Brain》雜志上的論文，也有望為人們帶來治療阿茲海默病的新思路。
參考資料：
[1] Oliver Preische et al., (2019), Serum neurofilament dynamics predicts neurodegeneration and clinical progression in presymptomatic Alzheimer’s disease, Nature Medicine, DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-018-0304-3
[2] Rik van der Kant et al., (2019), Cholesterol Metabolism Is a Druggable Axis that Independently Regulates Tau and Amyloid-β in iPSC-Derived Alzheimer’s Disease Neurons, Cell Stem Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.stem.2018.12.013
[3] Yan Zheng et al., (2019), Inhibition of EHMT1/2 rescues synaptic and cognitive functions for Alzheimer’s disease, Brain, DOI: https://doi.org/10.1093/brain/awy354
[4] Untangling tau: researchers find a 'druggable target' for treating Alzheimer's disease, Retrieved January 25, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-01/uoc--utr012419.php
[5] Alzheimer's disease: It may be possible to restore memory function, preclinical study finds, Retrieved January 25, 2019, from https://medicalxpress.com/news/2019-01-alzheimer-disease-memory-function-preclinical.html
