編者按：
中、晚期肝癌（HCC）患者通常需要綜合治療，包括經(jīng)動脈化療栓塞（TACE）治療、系統(tǒng)化療、肝移植、靶向治療等多種手段的聯(lián)合應(yīng)用等。在今年ASCO年會上揭曉的Ⅱ期臨床TACTICS研究為一項由日本研究者主導(dǎo)的隨機(jī)、開放、多中心臨床研究（摘要號：4017），評價了TACE聯(lián)用索拉非尼對比單用TACE治療肝細(xì)胞癌（HCC）的療效與安全性，并最終獲得了令人鼓舞的陽性結(jié)果，開啟中、晚期HCC聯(lián)合治療的新征程。
為此，本文將詳細(xì)梳理研究內(nèi)容，并邀請江蘇省人民醫(yī)院楊正強(qiáng)主任醫(yī)師針對本項研究予以深入解讀點評，旨在讓廣大讀者更深入地理解研究內(nèi)容及其對臨床實踐產(chǎn)生的影響。
江蘇省人民醫(yī)院 楊正強(qiáng)主任醫(yī)師
TACTICS研究概況
TACTICS研究納入不可切除HCC患者，所有患者需滿足Child-Pugh評分≤7、ECOG評分0~1、無血管侵犯（VI）、無肝外擴(kuò)散（EHS）、病灶大小≤10cm且數(shù)量≤10、且無器官功能衰竭。患者入組后隨機(jī)1：1分配至T組（單用TACE治療）或TS組（TACE聯(lián)合索拉非尼）。依據(jù)機(jī)構(gòu)、是否符合Milan標(biāo)準(zhǔn)、既往TACE 0或1~2進(jìn)行患者分層。TS組的治療方案為起始TACE前，先給予索拉非尼400mg/d預(yù)處理2~3周，為了更好地阻斷VEGFR，在TACE治療期間索拉非尼提升至800mg/d，直至TTUP（定義為因無法治療的腫瘤進(jìn)展、惡化至Child-Pugh C或出現(xiàn)VI / EHS而無法進(jìn)行TACE的時間）。
主要的聯(lián)合終點為PFS和OS。PFS事件被定義為死亡或至TTUP的時間。關(guān)鍵性次要終點為疾病進(jìn)展時間（TTP）和安全性。PFS預(yù)計延長40％，從對照組的18個月延長至25個月，目標(biāo)HR為0.71，效能0.80。
共有33個中心的156例患者入組并隨機(jī)分配至T組（76例）或TS組（80例）。結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合索拉非尼治療組的PFS（圖1）顯著延長至25.2月，而單純TACE治療組的PFS只有13.5個月（HR=0.59，95％CI：0.41~0.87，P=0.006）。OS尚未達(dá)到。中位TTP在T組和TS組分別為13.5個月和24.1個月（HR = 0.56，95％CI：0.38~0.83，P=0.004）。中位TTUP在T組和TS組分別為20.6個月和26.7個月（HR = 0.57，95％CI：0.35~0.92，P=0.02）。
圖1 兩組患者PFS的結(jié)果
2018年ASCO會議上，Kudo教授公布了兩組患者至發(fā)生血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移的時間。其中，至血管侵犯的時間（圖2）在T組和TS組分別為4.0個月對31.3個月（HR=0.26，95％CI：0.09~0.75，P=0.008）。至發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移的時間（圖3）在T組和TS組分別為6.9個月對15.7個月（HR=0.21，95％CI：0.06~0.70，P=0.006）。
圖2 兩組患者至發(fā)生血管侵犯的時間
圖3 兩組患者至發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移的時間
TACE聯(lián)合索拉非尼顯著延長TACE治療時間間隔（圖4，21.1周對16.9周，P=0.018）。聯(lián)合治療組沒有意想不到的不良事件發(fā)生。
圖4 兩組患者TACE治療時間間隔對比
研究表明，索拉非尼聯(lián)合TACE可顯著改善不可切除HCC的PFS。其不良事件與既往TACE聯(lián)合試驗已知的安全性一致。
深入解析TACTICS研究對索拉非尼和TACE聯(lián)合治療的臨床啟示
索拉非尼是全球首個治療晚期肝癌的靶向藥物，是當(dāng)前公認(rèn)的無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移HCC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，并于2017年納入了國家醫(yī)保報銷目錄。既往索拉非尼和TACE聯(lián)合的研究部分取得陽性結(jié)果，也有部分遺憾以陰性結(jié)果告終。為此，研究者開展了本項TACTICS研究，旨在評估TACE聯(lián)用索拉非尼對比單用TACE治療肝細(xì)胞癌（HCC）的療效與安全性，為以上的臨床疑問提供充分的循證證據(jù)。隨著研究結(jié)果的公布，確定獲得了陽性結(jié)果，索拉非尼聯(lián)合TACE可顯著改善不可切除HCC的PFS，同時未出現(xiàn)特殊的不良反應(yīng)。為何TACTICS研究能取得陽性結(jié)果，其研究設(shè)計和中期分析結(jié)果可以為臨床提供哪些有價值的啟示？
1）入組人群的選擇：入組人群均為早、中期不可手術(shù)切除HCC，最大直徑≤10cm，且數(shù)量≤10個結(jié)節(jié)，從腫瘤分期來看97.5%的患者屬于早中期肝癌，30%是A期患者，67.5%是B期患者，提示：在早中期患者中，TACE與索拉非尼聯(lián)合相較于單純TACE顯著延長患者PFS。
2）索拉非尼的聯(lián)合時機(jī)：聯(lián)合治療組88%患者是首次TACE聯(lián)合，即在聯(lián)合治療之前，TACE治療次數(shù)為0；提示：首次TACE起始索拉非尼的聯(lián)合治療，更有益于患者PFS的提升。
3）索拉非尼的用藥時長：索拉非尼在TACTICS研究中的治療時間明顯更長，達(dá)38.7周，遠(yuǎn)比既往失敗的幾項國際研究的用藥時間（17周~21周）要長。提示：大部分患者從首次TACE起始索拉非尼的聯(lián)合，索拉非尼的藥物暴露時間較長，有益于提升患者的PFS。
4）TACTICS研究終點及療效評價標(biāo)準(zhǔn)：本試驗旨在評估與單獨TACE治療相比，索拉非尼聯(lián)合TACE是否改善臨床結(jié)果，因此本研究使用了新的研究終點，如不可治療(unTACEable)的進(jìn)展時間和/或進(jìn)展為TACE難治性的時間。因此，TACTICS 研究療效判定標(biāo)準(zhǔn)為：符合不可治療的進(jìn)展/TACE治療失敗的標(biāo)準(zhǔn)，即新的病灶不應(yīng)該視為“腫瘤進(jìn)展”，因為它不代表治療失敗，也不建議換用后線治療。
日本JSH標(biāo)準(zhǔn)對肝內(nèi)病灶TACE失敗的定義：
即使改變化療藥物和/或充分進(jìn)行的選擇性TACE后1～3個月使用CT/MRI對供血動脈應(yīng)答評估進(jìn)行再次分析，仍出現(xiàn)兩次或兩次以上連續(xù)應(yīng)答不佳(活性病灶>50%)
即使改變化療藥物和/或充分進(jìn)行的選擇性TACE后1～3個月使用CT/MRI對供血動脈應(yīng)答評估進(jìn)行再次分析，仍出現(xiàn)兩次或兩次以上連續(xù)肝內(nèi)進(jìn)展(與既往TACE治療前腫瘤數(shù)量比較，TACE治療后腫瘤數(shù)量增加)
上述TACTICS研究的亮點和臨床啟示表明，早、中期患者是聯(lián)合治療的獲益人群，這類患者采用索拉非尼聯(lián)合TACE治療能進(jìn)一步提高治療效果。此外，索拉非尼需要盡早聯(lián)合，這也與當(dāng)前2017版《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》建議索拉非尼在Ⅱb期開始聯(lián)合的推薦意見一致。
至于索拉非尼失敗后的序貫治療，瑞戈非尼是目前中國唯一獲得肝癌二線治療適應(yīng)證的靶向藥物。RESORCE探索性分析顯示，索拉非尼治療后序貫使用瑞戈非尼，可使患者的中位OS延長至26.0個月。這意味著索拉非尼一線、瑞戈非尼二線的序貫治療模式可望給HCC患者帶來更長生存獲益，這也是當(dāng)前國際指南推薦的序貫治療模式，相信未來會有更多肝癌患者獲得提高總生存的機(jī)會。
責(zé)任編輯丨中國醫(yī)學(xué)論壇報 劉芊
