腸不僅是人體最大的消化器官，還是人體最大的免疫器官和內分泌器官，以及最主要的神經器官之一。其中腸道微生物是人類消化吸收過程中不可或缺的組分，同時也是人體免疫、內分泌和神經功能的必需元件。腸漏不僅破壞腸腦的消化吸收功能，同時損壞了腸腦的免疫、內分泌和神經功能，并可通過免疫、內分泌和神經等途徑把損傷擴散到身體其他器官。上期食與心主要介紹了腸漏對消化系統和消化器官的影響，本期重點介紹免疫系統和免疫功能。
腸是人體最大的免疫器官，內表面積約200平方米，形成一層隔離外界與體內的屏障。腸道粘膜免疫是固有免疫系統的主要構成之一，腸道淋巴組織（GALT）含有的免疫細胞占整個機體免疫細胞的70%到80%。健康的腸道微生物為個體固有免疫和獲得性免疫發育成熟所必需。而菌群異常和腸漏則會引起腸道免疫異常，短期腸漏可誘發局部炎癥，而長期腸漏則可導致慢性炎癥或持續低水平炎癥[1-4]。
炎癥（Inflammation）這個詞聽起來可能有點陌生，但是上火和發炎（Inflammation）這兩個詞算是老生常談了。經常有人說“最近老上火”“牙齦發炎了”，“眼睛有點發炎”……等等。發炎是免疫系統對外界感染的正常必要反應，日常生活也不得不像對待感冒一樣對待發炎。但是慢性炎癥（Chronic Inflammation）雖然聽上去不算嚴重，但影響卻不容小覷[1]。
腸漏不僅導致腸道內慢性炎癥/持續性低水平炎癥，還可引起腸外其他器官慢性炎癥和全身系統性炎癥[5]。慢性炎癥幾乎是目前已知所有疾病的特點，參與疾病起始及發展的各個階段，如IBD、癌癥、心血管疾病和自身免疫性疾病[1]。
盡管如此，慢性炎癥這個詞聽上去不容易引起重視，像溫水煮青蛙般緩慢能熬，因而總被輕視。不過一旦產生自免疫攻擊就讓人不得不警惕了（類似于食物不耐受與食物過敏）。實際上，腸漏對免疫系統的影響不僅在于引發緩慢不適的慢性炎癥，更在于觸發身體多個器官和部位的自免疫攻擊[5]。上期食與心介紹過自免疫攻擊發生在胰腺時的后果（一型糖尿病），本期介紹發生在其他部位的情況。
腸漏與乳糜瀉
乳糜瀉(Celiac Disease， CD)是一種麩質（谷蛋白）不耐受引發的小腸自免疫疾病，患者攝入含有谷蛋白的食物后出現腹瀉腹痛、乏力水腫等各種癥狀，因而日常不得不嚴格限制飲食，同時補充營養。乳糜瀉目前影響著世界上1-1.5%人群，且發病率還在不斷增加。早期研究人們強調遺傳基因和感染在CD發病中的作用，但最新研究發現，腸漏和腸道微生物異常在其中發揮著更為關鍵的作用[6]。
腸道滲透性增加時，食物中的谷蛋白多肽可穿過腸上皮細胞進入體內，被組織谷氨酰胺轉移酶（tTg）脫去酰胺基，接著被抗原提呈細胞表面的HLA-DQ2/8識別，進而引發Th1，Th2，Th17等細胞的免疫反應，產生大量促炎癥細胞因子和抗CD抗體；谷蛋白多肽還可通過NF-κB通路激活固有免疫反應；這些反應引起免疫細胞對腸上皮細胞的免疫攻擊，導致腸絨毛萎縮。而某些益生菌可改變谷蛋白多肽，修復腸漏，對患者有一定好處[6, 7]。
腸漏與甲狀腺自免疫疾病
甲狀腺自免疫疾病是最常見的器官自免疫疾病，目前影響著全世界8%以上的人口，包括橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）和格雷夫斯病（Graves’ disease）等，其中HT也是目前最常見的自免疫疾病。橋本氏甲狀腺炎的主要特征是甲狀腺單核細胞浸潤及出現抗甲狀腺球蛋白和抗甲狀腺過氧化物酶抗體，引起體內甲狀腺激素含量降低而促甲狀腺激素含量升高，導致甲狀腺機能減退。而格雷夫斯病則是出現抗促甲狀腺激素受體抗體，引起甲狀腺激素合成分泌增加，從而導致甲狀腺功能亢進。
盡管甲狀腺和腸并非鄰近器官，最新研究發現微生物可通過神經內分泌途徑直接影響甲狀腺功能，即腸-腦（下丘腦-垂體）-甲狀腺軸。而腸漏及其伴隨的免疫、內分泌和神經異常均可傳達到甲狀腺[7, 8]。甲狀腺自免疫患者存在菌群異常，且在橋本氏甲狀腺炎和格雷夫斯病中均發現與乳糜瀉患者相同的自身抗體，即抗組織谷氨酰胺轉移酶抗體(anti-tTg)。因此，食與心認為在甲狀腺自免疫疾病治療中對腸漏修復具有更好的效果。
風濕類問題/骨骼關節肌肉問題困擾著多數現代人（如2/3以上人口可能在生命某一時期出現脖子疼），伏案不動久坐的現代工作方式不僅讓人肥胖，還使得大量人群腰酸背疼脖子難受，加強身體鍛煉是社會和科學都推薦的解決方法。但是，即便認識到久坐不動的危害，增加運動的人群中仍有相當部分不幸者運動（如走路）后反而出現了關節問題。那么問題出在哪呢，為什么現代人的關節如此脆弱？
傳統觀點多強調遺傳背景在關節肌肉疾病中的作用，而最新研究顯示早在關節肌肉癥狀出現數年之前，黏膜免疫失調已經發生，如腸漏導致的腸黏膜自免疫攻擊。菌-腸-關節軸功能異常在風濕病中發揮著關鍵作用[9, 10]，因此食與心認為在骨骼關節疾的治療中必須考慮腸道微生物的影響，下面以類風濕性關節炎為例進行簡單介紹。
腸漏與類風濕性關節炎
類風濕性關節炎（Rheumatoid Arthritis ，RA）是一種以關節病變為特征的慢性全身自身免疫性疾病，目前尚無有效治療方法。主要臨床表現為小關節滑膜所致的關節腫痛，繼而軟骨破壞、關節間隙變窄，晚期因嚴重骨質破壞、吸收導致關節僵直、畸形、功能障礙。RA目前影響著世界上0.5-2%的人口，且患病人數以5-10/10萬人的速度逐年遞增。已有研究顯示，遺傳基因解釋約16%的RA風險，那什么樣的環境因素誘發了RA呢，答案是黏膜免疫異常，比如腸漏[9, 11, 12]。
RA患者的腸道菌群明顯不同于健康人群的。異常的菌群導致進入腸道的多糖A和短鏈脂肪酸（SCFAs）減少，而血清淀粉樣蛋白A（SAA）和三磷酸腺苷（ATP）增加；前兩者可促進調節性T細胞（Treg）激活，維持免疫穩態；而后兩者則會激活Th1和Th17細胞，產生促炎癥反應，誘導B細胞分化為分泌自身抗體的漿細胞，當這些免疫細胞遷移到關節組織時會發生級聯反應，免疫結果被各種效應元件（如巨噬細胞、成纖維細胞、破骨細胞、細胞因子和蛋白酶等）放大；這些反應長期存在時會形成關節翳和關節炎[11, 13]。
特別需要強調的是，在文中反復提到的消化道一詞，英文為gut，并不單指腸道，而是指從口腔到肛門的整個消化道。上文所說的腸漏并不單指腸道菌群異常和滲透性增加，還包括口腔菌群異常和口腔黏膜滲透性增加。除了腸道菌群紊亂，口腔菌群異常同樣可引起骨質疏松和關節炎，所以經常口腔潰瘍/口臭的個體骨關節疾病風險也會增加[10, 14]。
自免疫攻擊發生時，全身的器官和組織都可能受害，神經系統也不例外。下面食與心以多發性硬化為例對神經系統自免疫疾病進行簡單介紹。
腸漏與多發性硬化
多發性硬化(multiplesclerosis, MS), 是一種最常見中樞神經系統脫髓鞘病變，患者神經髓鞘被自身免疫系統攻擊。早在2010年，Ochoa-Repáraz就通過動物實驗發現，MS與腸道菌群密切相關：單一定植分節絲狀菌/SFB就可誘發中樞脫髓鞘，而定植脆弱擬桿菌則有保護作用；SFB可促進小鼠的幼稚T細胞分化為Th17細胞，分泌促炎癥因子IL-17A從而引發免疫異常。脆弱擬桿菌（菌的兼性莢膜多糖A）則可促進幼稚T細胞分化為Treg，分泌抗炎癥因子IL-10，從而提升對髓鞘的免疫耐受[15]。
新近的研究發現，MS患者存在明顯的菌群異常和低程度的細菌易位。雖然還不清楚腸漏和MS的前因后果，但已有證據均提示：菌群異常是MS發生必不可少的幫兇；通過抗生素、益生菌和糞便菌群移植（FMT）等方式而調節菌群健康即能改善MS癥狀[16, 17]。
不斷積累的研究顯示：自免疫疾病大都與腸道微生物異常和腸漏密切相關；環境和飲食等各種因素導致的菌群異常而非遺傳基因變異是近年來自免疫疾病飆升的罪魁禍首[8, 10]。
研究者已經開始考慮針對腸漏，重建健康菌群來治療這些疾病[10, 17, 18]。食與心認為，在治療中更注重菌群而不是遺傳基因，將會給這些傳統不治之癥帶來更多的正確認識和治療希望。
慢性炎癥變化緩慢或者某些弱感知、甚至無自覺癥狀很容易讓人忽視，自免疫攻擊反應激烈容易引起恐懼；還有一種常見免疫異常介于兩者之間，同樣不容忽視，那就是過敏。過敏是指免疫系統對無害環境成分產生過度免疫反應從而導致對自身產生損傷的狀態，除了上期介紹過的食物不耐受和食物過敏，皮膚和呼吸過敏性疾病也極為常見，比如花粉癥、蕁麻疹、過敏性鼻炎和過敏性哮喘等。除了食物過敏和過敏性哮喘等情況，大部分過敏雖然迅速但并不致命，但發作時依然讓人非常難受。那么這些過敏與腸漏有關嗎？答案當然是密切相關！皮膚和呼吸道過敏不僅跟皮膚菌群和呼吸道菌群有關，還跟腸道菌群有關[19]，下面食與心以過敏性哮喘為例進行簡單介紹。
腸漏與過敏性哮喘
腸免疫細胞、免疫成分及細菌代謝產物可通過淋巴循環和血液循環等途徑進入呼吸道淋巴結，影響肺和整個呼吸道的免疫功能，這就是腸-肺軸[20]。
過敏性哮喘與兒童早期腸道菌群發育異常有關。由于出生方式改變（從產道分娩或剖腹產），喂養方式改變（母乳乳頭喂養或奶粉奶瓶喂養），飲食改變（大量精加工食品），藥物大量使用（如抗生素）和環境改變等各種因素引起的菌群發育異常，可能是目前兒童過敏性哮喘不斷增加的重要原因。如果嬰幼兒1歲前能定植充足的有益共生菌，日后發生過敏性哮喘風險會明顯降低[21]。
綜上，腸道微生物是免疫系統必不可少的組分，菌群異常腸漏時，免疫細胞發育不成熟并分泌大量促炎癥成分。隨著這些異常免疫細胞和免疫成分遷移到其他部位，并引起當地免疫反應，身體各個器官和組織都可能受到傷害。只有擁有健康的菌群（腸道生物屏障），人的固有免疫和獲得性免疫才能發育成熟，不易出現持續不適當的炎癥/慢性炎癥，不易發生自免疫攻擊/耐受自身抗原，不對環境無害成分做出過度疫反應/不過敏。也就是說，想要提高免疫力，最好的方法毫無疑問是保護好腸道菌群，保持良好的腸免疫能力。
下期食與心將介紹腸漏對免疫系統和免疫功能的影響，敬請關注！
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