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嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法通過對腫瘤殺傷性T細(xì)胞進(jìn)行基因工程化改造，使其能夠特異性靶向結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面抗原，提升腫瘤細(xì)胞清除效果。CAR-T療法的發(fā)展日新月異，在抗B細(xì)胞惡性腫瘤的臨床應(yīng)用方面取得了成功。盡管如此，細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）作為CAR-T療法的一個(gè)常見急性副作用，大大削弱了其為患者帶來的益處。

CRS的發(fā)生率因CAR-T治療所針對的癌癥類型而異，一般來說，患者的癌癥范圍越廣，接受的CAR-T細(xì)胞就會越多，CRS就越有可能發(fā)生。據(jù)報(bào)告，總體上有37%–93%的淋巴瘤患者和77%–93%的白血病患者出現(xiàn)了CRS。

CRS是由急性炎癥反應(yīng)觸發(fā)的，其特征是與血清細(xì)胞因子升高相關(guān)的發(fā)熱、低血壓和呼吸功能不全。盡管巨噬細(xì)胞被報(bào)道參與了CAR-T細(xì)胞治療的人源化小鼠模型CRS的發(fā)病機(jī)制，但觸發(fā)CRS的機(jī)制尚不清楚。

近期，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院的黃波博士帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)，首次解鎖CAR-T細(xì)胞引發(fā)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”全過程，揭示了CAR-T療法中CRS的發(fā)生機(jī)制，提出預(yù)防CRS的潛在方案。相關(guān)研究成果于1月17日發(fā)表在 Science Immunology 上 [1]。

圖片來源：Science Immunology [1]

首先，為了弄清細(xì)胞因子釋放綜合征是如何產(chǎn)生的，研究人員觀察了從B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）患者中分離的CD19⁺原發(fā)性白血病細(xì)胞與靶向CD19的CAR-T細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)的反應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞引發(fā)了CD19⁺白血病細(xì)胞焦亡。“細(xì)胞會腫脹，你可能會在它們死亡時(shí)，看到氣泡從中爆裂。”黃波博士說道。

知識卡：細(xì)胞焦亡，又稱細(xì)胞炎性壞死，是一種程序性細(xì)胞死亡，表現(xiàn)為細(xì)胞不斷脹大直至細(xì)胞膜破裂，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物的釋放進(jìn)而激活強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。相比于細(xì)胞凋亡，細(xì)胞焦亡發(fā)生的更快，并會伴隨著大量促炎癥因子的釋放。

B-ALL CD19⁺原發(fā)性白血病細(xì)胞與CAR-T細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)的氣泡形成。（視頻來源：TheScience）

進(jìn)一步研究揭示，CAR-T細(xì)胞能釋放一種叫做穿孔素的蛋白質(zhì)，在腫瘤細(xì)胞膜上打孔，讓另一種因子——顆粒酶B進(jìn)入靶標(biāo)腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而激活caspase 3-gasdermin E（GSDME）通路，引起細(xì)胞焦亡。而細(xì)胞焦亡相關(guān)因子能促進(jìn)巨噬細(xì)胞gasdermin D（GSDMD）裂解，導(dǎo)致細(xì)胞因子的釋放和隨后的CRS。

接下來，研究人員通過小鼠模型證明了GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡在體內(nèi)觸發(fā)了由CAR-T細(xì)胞治療引起的CRS。同時(shí)，在這些小鼠中，他們發(fā)現(xiàn)敲除GSDME、破壞巨噬細(xì)胞或阻斷激活GSDMD的酶均可預(yù)防CRS。

不過，CAR-T細(xì)胞可以利用穿孔素和顆粒酶B誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡，天然腫瘤特異性T細(xì)胞也可以利用相同的穿孔素和顆粒酶B機(jī)制攻擊靶細(xì)胞，但后者導(dǎo)致的是腫瘤細(xì)胞凋亡而不是焦亡，這是為什么呢？

研究人員進(jìn)一步探索，得出的答案是：1）CAR-T細(xì)胞比天然腫瘤特異性T細(xì)胞釋放的穿孔素/顆粒酶B的數(shù)量更多、親和力更高。2）天然腫瘤特異性T細(xì)胞只誘導(dǎo)少量GSDME裂解，且不激活GSDMD。

最后，為了進(jìn)一步驗(yàn)證這些結(jié)果，研究人員分析了在CD19-CAR-T細(xì)胞治療前從11名患者中分離出的原發(fā)性B-ALL癌細(xì)胞中的GSDME水平。他們發(fā)現(xiàn)，盡管來自患者的白血病細(xì)胞普遍表達(dá)GSDME（下圖N），但GSDME水平與CRS嚴(yán)重性正相關(guān)（下圖O）。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)CRS患者的三磷酸腺苷（ATP）遠(yuǎn)高于健康志愿者，血液乳酸脫氫酶（LDH）水平與CRS的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

這些結(jié)果一致證明，由CAR-T細(xì)胞治療引起的白血病細(xì)胞焦亡在患者中觸發(fā)了CRS。

總結(jié)來說，該研究揭示了CAR-T療法中CRS的發(fā)生機(jī)制，以及CAR-T細(xì)胞與天然腫瘤特異性T細(xì)胞引起的細(xì)胞死亡類型差異的原因，并且發(fā)現(xiàn)對CRS發(fā)生的多個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù)均能阻斷炎癥風(fēng)暴的發(fā)生，這為接下來的CAR-T療法優(yōu)化提出了潛在方案。

關(guān)于這項(xiàng)研究成果為行業(yè)人士帶來哪些啟示，醫(yī)藥魔方采訪了國內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法新銳公司藝妙神州創(chuàng)始人何霆博士。自成立以來，藝妙神州一直專注于基因細(xì)胞藥物研發(fā)，其產(chǎn)品線覆蓋血液腫瘤和實(shí)體腫瘤等多個(gè)領(lǐng)域，已與多家知名醫(yī)院開展臨床合作。

何霆博士表示，CAR-T療法近幾年獲得了突破性進(jìn)展。2017年FDA分別批準(zhǔn)了兩種抗CD19的CAR-T細(xì)胞（Kymriah 及Yescarta）產(chǎn)品上市，目前國內(nèi)雖未有CAR-T產(chǎn)品上市，但自2018年以來已有十幾個(gè)產(chǎn)品獲批臨床試驗(yàn)，這是對CAR-T細(xì)胞治療療效的肯定。不過，任何治療藥物或方法都會伴隨副作用，CAR-T細(xì)胞治療也不例外，CRS即為其主要副作用之一。

在這項(xiàng)成果發(fā)表之前，對于CRS的認(rèn)識還比較有限，它的發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚。有報(bào)道認(rèn)為CRS是CAR-T細(xì)胞作用于靶抗原時(shí)迅速活化、增殖，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)高度激活，多種細(xì)胞因子大量釋放引起的。而這項(xiàng)研究指出CAR-T細(xì)胞由于釋放大量穿孔素和顆粒酶B，激活了caspase 3- gasdermin E途徑，從而導(dǎo)致細(xì)胞焦亡和隨后的CRS，從更深層次解釋了CAR-T療法引起CRS的機(jī)制。

一般來說，若懷疑患者發(fā)生了CRS，需依據(jù)主要癥狀（發(fā)熱、低血壓、低血氧）進(jìn)行分級處理，主要為對癥治療、托珠單抗和激素治療，近些年也有報(bào)道血漿置換可作為嚴(yán)重CRS的一種處理方式。總之，早識別并及時(shí)治療是減少嚴(yán)重CRS發(fā)生率的有效方法。不過，盡管目前公布了一些影響CRS的相關(guān)因素和預(yù)測指標(biāo)，但公布的可預(yù)測嚴(yán)重CRS的指標(biāo)較少。這項(xiàng)研究提示GSDME水平與CRS嚴(yán)重性正相關(guān)，CRS患者的ATP 遠(yuǎn)高于健康志愿者，這為CRS的預(yù)測提供了更多的依據(jù)。同時(shí)，該研究揭示了CRS發(fā)生的分子機(jī)制，表明CAR-T細(xì)胞和天然腫瘤特異性T細(xì)胞導(dǎo)致的細(xì)胞死亡類型之間存在機(jī)制上的差異，對從機(jī)制上減少CRS的發(fā)生及CAR的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)都有很好的啟發(fā)。

何霆博士還談到，CAR-T細(xì)胞治療是一種新興的細(xì)胞免疫治療，目前仍有很多問題需要解決，除了克服其主要副作用CRS外，還有很多領(lǐng)域有待探索，比如自體CAR-T技術(shù)的成本依然較高；CAR-T細(xì)胞治療靶向性較強(qiáng)，亟需更多的特異性腫瘤靶點(diǎn)；雖然CAR-T療法已在復(fù)發(fā)難治或至少經(jīng)過二線治療失敗的血液瘤患者中證實(shí)其療效，但對于病情較輕的患者研究較少；實(shí)體瘤比血液腫瘤的免疫調(diào)控機(jī)制更為復(fù)雜，是對CAR-T更大的挑戰(zhàn)。

不過，正如黃波博士團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究深入揭秘了CRS機(jī)制一樣，科學(xué)家們孜孜不倦的探索正在一點(diǎn)點(diǎn)攻克CAR-T療法中的其他難題。相信CAR-T療法將越來越成熟，并更好地為廣大患者帶來福音。

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