Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy
免疫系統與腫瘤細胞之間的相互作用具有持續，動態變化的特點，并且參與到腫瘤的起源和轉移的過程中，免疫系統對腫瘤細胞的清除和腫瘤細胞對該作用的抵抗，依賴于許多分子機制和腫瘤微環境的調控。
在這篇文章中，我們試圖闡述與免疫耐藥相關的機制，以期更好的理解和掌握免疫治療策略改善患者的臨床轉歸。
Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy. CELL,2017
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腫瘤免疫治療編年史
W. Joost Lesterhuis, et al. Nature Reviews Drug Discovery 10, 591-600 (August 2011）
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Cancer immunoediting: from immunosurveillance
to tumor escape
癌癥免疫包括三個過程。 （a）免疫監視以清除腫瘤細胞。 （b）平衡表示免疫系統反復選擇和/或促進具有增加的逃避免疫攻擊存活能力的腫瘤細胞變體。 （c）逃脫是其中完成免疫修飾的腫瘤在免疫活性宿主中以不受控制的方式擴增的過程。 在a和b中，存在發展中的腫瘤細胞（藍色），腫瘤細胞變體（紅色）和下面的基質和非轉化的細胞（灰色） 在c中，顯示了作為平衡過程的結果而形成的另外的腫瘤變體（橙色）。 不同淋巴細胞群體如標記。 小的橙色圓圈代表細胞因子，白色代表淋巴細胞對腫瘤細胞的細胞毒活性。
Dunn, G.P., Bruce, A.T., Ikeda, H., Old, L.J., and Schreiber, R.D. (2002). Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat. Immunol. 3, 991–998.
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Cancer exome–based identification of
neoantigens
基于腫瘤外顯子的新抗原鑒定（neoantigen）。 分析腫瘤材料的非同義體細胞突變。 當可用時，RNA測序數據用于關注表達基因中的突變。 含有任何所鑒定的非同義突變的肽段在計算機中生成，并且未經過濾（16,17），通過使用預測算法[例如，（10-13）]過濾或用于鑒定MHC相關的新抗原 質譜數據（15,20）。 對所得肽-MHC復合物的突變效應的建模可用作額外的過濾器（20）。 得到的抗原決定基表位組用于通過基于MHC多聚體的篩選（13,22）或功能測定[例如（11,12）]在CD8 [例如（11-13， 19,39）]和CD4 （16,18）T細胞群體。 或者，使用T細胞誘導策略來驗證預測的新抗原[例如，（10,20）]
人類癌癥中新抗原譜的預測。 數據描述了個體腫瘤中體細胞突變的數量。 右邊的類別表示在不同腫瘤類型中新抗原形成的可能性。 改編自（50）。 黑色素瘤患者中的免疫系統可能僅獲得可獲得的新抗原譜的一小部分，在這種情況下，當前的分析將被低估。 每Mb編碼DNA的10個體細胞突變的值對應于表達基因中的?150個非同義突變。
Ton N. Schumacher, and Robert D. Schreiber Science 2015;348:69-74
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CTLA-4和PD-1抑制劑的研發歷程；CAR-T
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Clinical Scenarios of Primary, Adaptive, and
Acquired Resistance to Immunotherapy
Terminology for Different Resistance Mechanisms to Immunotherapy
primary resistance （圖 A）：
癌癥對免疫治療策略沒有反應的臨床情況。 免疫治療缺乏反應的機制基礎可能包括適應性免疫抵抗；
adaptive immune resistance（圖B）：
一種耐藥機制，其中癌癥被免疫系統識別，但其通過適應免疫攻擊來保護自身。 鑒于免疫/癌細胞相互作用的演變性質，這可以在臨床上表現為原發耐藥，混合反應或獲得性耐藥。
acquired resistance（圖C/D）
一種臨床情況，其中癌癥最初對免疫治療反應，但在一段時間后其復發和進展。C：在治療開始之前即存在腫瘤異質性，存在耐藥克隆；D：真正的獲得性耐藥，治療之前不存在耐藥克隆
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已知的免疫治療抗性的內在機制
已知的免疫治療抗性的內在機制
（A）導致原發性或適應性抗性的內在因素，包括缺乏抗原突變，腫瘤抗原表達缺失，HLA表達喪失，抗原生成過程中的機械改變，幾種信號傳導途徑（MAPK，PI3K，WNT，IFN） 和混合型PD-L1表達。
（B）與獲得性癌癥耐藥性相關的內在因素，包括靶抗原缺失，HLA和改變的干擾素信號傳導的喪失，以及T細胞功能的喪失。
signalingthrough the mitogen-activated protein
kinase(MAPK) pathway and/or loss of PTEN expression, which enhances PI3K signaling
MAPK通路的oncogenic信號引起的VEGF，IL-8以及其他蛋白的釋放增加，能夠影響T細胞的募集和功能
hVEGF的過表達減損PLX4720（BRAF V600E抑制劑）治療誘導的腫瘤T細胞浸潤
Chengwen Liu et al. Clin Cancer Res 2013;19:393-403
Loss-of-function mutations in JAK1/2 can lead to acquired resistance to anti-programmed death protein 1 (PD-1) therapy；
Mutational burden of somatic, protein-altering mutations per subject from WES for patients with advanced colon cancer who participated in PD-1 blockade clinical trial.
Daniel Sanghoon Shin et al. Cancer Discov 2017;7:188-201
由腫瘤特異性T細胞產生的干擾素-γ通過識別腫瘤細胞或APCs（抗原遞呈細胞）上的同源抗體來誘導抗腫瘤效應，主要通過（1）增強的腫瘤抗原呈遞而誘導有效的抗腫瘤免疫應答，增加參與抗原呈遞的蛋白質（例如MHC分子）的表達，（2）募集其它免疫細胞，和（3）對腫瘤細胞直接抗增殖和促凋亡作用
該途徑中的突變將導致在干擾素γ暴露時缺乏PD-L1表達，從而導致誘導卻反PD-L1表達的癌細胞。在這種情況下，阻斷PD-L1或PD-1的免疫治療策略將是無效的，而這些病人將對anti-PD-1治療表現出原發耐藥 (Shin and Ribas, 2015; Shin et al., 2016).
Loss of IFN-γ Pathway Genes in Tumor Cells asa Mechanism of Resistance to Anti-CTLA-4 Therapy. Gao et al, 2016
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已知的抗免疫治療的外在機制
已知的抗免疫治療的外在機制
這包括CTLA-4，PD1和其他免疫檢查點，T細胞衰竭和表型變化，免疫抑制細胞群（Treg，MDSC，II型巨噬細胞）和腫瘤微環境中的細胞因子和代謝物釋放（CSF-1，色氨酸代謝物 ，TGF-β，腺苷）。 縮寫如下：APC，抗原呈遞細胞; MHC，主要組織相容性復合體; TCR，T細胞受體; Treg，調節性T細胞; MDSC，骨髓衍生的抑制細胞; M?II，II型巨噬細胞
參考閱讀：
道聽“圖”說-SCIENCE vitalk
2017NCCN 肺癌治療新格局，“馴化”腫瘤微環境 vitalk
腫瘤微環境的異質性：這不是一首簡單的小情歌 vitalk
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Monitoring resistance mechanisms
基線和動態腫瘤，血液和其他樣品的分析模式
（A）腫瘤微環境的基線評估通常涉及用于突變負載，驅動突變和基因表達的分子分析，包括對CD8 T細胞，PD-L1表達和T細胞克隆能力的分析的免疫分析。
（B）在治療期間（在治療前，治療早期和進展時間點）新鮮連續人類標本（腫瘤，血液，血清和微生物組）的縱向動態評價允許深度分析以揭示治療抗性的潛在機制 。
Immune profiling in early on-treatment biopsies is predictive of response to CTLA4 blockade in a unique cohort of patients treated with sequential CTLA4 and PD-1 blockade.
Immune profiling in early on-treatment biopsies is highly predictive of response to PD-1 blockade.
Gene expression profiling in longitudinal tumor biopsies is predictive of response in a unique cohort of patients treated with sequential CTLA4 and PD-1 blockade.
Pei-Ling Chen et al. Cancer Discov 2016;6:827-837
闡明對免疫檢查點抑制的響應和耐藥機制的新興策略涉及在整個治療過程中動態縱向的腫瘤樣品評估。 這種方法是強大的，因為它超越對靜態時間點的常規分析，并通過評估對癌癥治療的動態響應來尋找優異的預測性生物標志物。 這種方法已被用于更好地理解對免疫檢查點抑制劑的反應和耐藥（Chen et al。，2016; Hugo et al。，2016; Madore et al。，2015; Tumeh et al。，2014），并且已經產生了通過靜態非配對活組織檢查的分析不能闡明的重要信息
Learn how to ride the waves
在充分認知和理解耐藥機制的前提上，再去看紛繁復雜熱鬧喧囂的聯合策略，可能才能夠冰釋霧里看花的繚亂和迷茫；
掌握“上帝視角”，learn how to ride the waves,而不要被Trends 吞沒了；
