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全國很多地方的感染高峰已經過去了，許多人已經陽康，或者正在陽康的路上。
前段時間，新冠相關的心肌炎問題引起大家的廣泛關注。很多讀者在微信后臺給我們留言，表示想知道新冠導致心肌炎的原因。
就在上周，德國烏爾姆大學醫學中心的研究人員發文稱，BA.5在人心肌細胞中的復制能力和對心肌細胞的損傷比BA.1更強，更類似德爾塔變異株，再次證實了新型冠狀病毒可以感染并損害心肌細胞[1]。但是，新冠病毒損害心肌的具體機制仍不清楚。
近日，由美國南卡羅萊納大學醫學院副教授Wenbin Tan領銜的研究團隊，在預印本平臺bioRxiv發表的最新研究成果[2]，從機制上解答了我們的疑問。
他們發現，在高脂飲食誘導的肥胖小鼠體內，新冠病毒的S蛋白可以誘導心肌細胞線粒體代謝相關基因的長期轉錄抑制，并導致心肌纖維化和收縮能力損傷。這一發現讓我們對新冠相關的心肌病有了更深入的認知。
▲ 論文首頁截圖
為了探索新冠導致心肌病的機制，Wenbin Tan團隊基于早期原始新冠毒株構建了S蛋白假（Spp）病毒，并在人類皮膚毛細血管內皮細胞（HDMVECs）、巨噬細胞（M?）和心肌細胞樣H9C2細胞中開展研究。
基于上述三個細胞系，他們發現低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）與Spp的親和力非常高，LDL-c可以聯合細胞表面的B類1型清道夫受體（SR-B1）增強Spp進入細胞的能力，而SR-B1抑制劑BLT-1可以抑制LDL-c增強Spp進入細胞的能力。這也與之前的研究結果相一致[3]。
▲ LDL-c與SR-B1促進Spp病毒進入細胞
隨后，Wenbin Tan團隊在正常飲食（NCF）小鼠和高脂飲食（HFD）小鼠體內，研究了Spp病毒對心臟的選擇性。
考慮到上一個實驗發現LDL-c和SR-B1與Spp病毒進入細胞的效率密切相關，研究人員先分析了兩組小鼠血清中LDL-c的水平，以及不同組織器官細胞表達SR-B1的情況。
毫無疑問的是，高脂飲食組小鼠血清中總膽固醇、LDL-c和極低LDL-c的水平明顯高于正常飲食組小鼠。
SR-B1的表達情況讓他們感到意外，與正常飲食組小鼠相比，高脂飲食組小鼠的心臟、脂肪組織和腎臟細胞SR-B1蛋白水平明顯增加，而在肝臟、肺和脾臟細胞卻沒有增加。與之相對應的是，與正常飲食組小鼠相比，高脂飲食組小鼠在接種Spp病毒兩小時后，病毒選擇性地在心臟、腎臟、主動脈和脂肪組織中顯著增加，而且24小時后仍在心臟、主動脈和脂肪組織中積累。
▲ 不同飲食模式下Spp病毒在不同組織器官中的水平
要知道，Wenbin Tan團隊使用的Spp病毒是沒有復制能力的，正常情況下，隨著時間的推移，細胞內病毒水平應該是下降的。但是24小時后，心臟、主動脈和脂肪組織中的病毒水平仍在增加或處于較高水平。這也暗示，Spp病毒對這些組織的選擇性極強。
接下來的問題是，Spp病毒選擇性在心肌細胞中積累，對心肌細胞會產生什么影響。為了解答這個問題，Wenbin Tan團隊從基因的差異表達（DE）水平探索了背后的潛在機制。
在正常飲食的小鼠中，與未接種Spp病毒的對照組相比，接種Spp病毒24小時后的小鼠心肌中有30個基因存在表達差異，其中19個上調，11個下調。他們認為正常飲食小鼠的變化之所以較溫和，是因為24小時后，心臟的病毒幾乎被清除殆盡[4]。
高脂飲食的小鼠基因表達變化就非常劇烈了，接種Spp病毒24小時之后，仍有548個基因與未接種病毒的高脂飲食小鼠存在表達差異，有434個基因與接種病毒的正常飲食小鼠存在表達差異。由此可見，Spp病毒對高脂飲食小鼠心肌基因表達的影響非常劇烈。
▲ Spp病毒對高脂飲食小鼠心肌細胞基因表達的影響
在上述研究的基礎上，Wenbin Tan團隊還探索了Spp病毒對心肌細胞基因表達和心肌本身的長期影響。
他們發現，在接種Spp病毒的3周后，正常飲食小鼠之間已經沒有差異表達的基因了，但是高脂飲食小鼠仍存在209個差異表達基因，其中69個上調和140個下調。深入分析發現，下調的基因大多具有電子轉移活性和質子跨膜轉運活性，而上調的基因大多有GTP酶活性和GTP結合能力。
值得注意的是，涉及線粒體呼吸鏈（MRC）的三個基因家族被顯著下調，包括ATP合成酶、NADH:泛醌氧化還原酶家族（NDUFs）和細胞色素c氧化酶（COX）。
▲ Spp病毒對心肌細胞線粒體呼吸鏈的影響
在接種Spp病毒6周后，Wenbin Tan團隊觀察了小鼠心臟纖維化的情況。正常飲食小鼠，無論是否接種過病毒，6周后兩組小鼠心臟的纖維化情況沒有差異。而接種Spp病毒的高脂飲食小鼠，心肌明顯出現纖維化。
▲ 6周后心肌纖維化情況
在接種后24周的時候，Wenbin Tan團隊通過超聲研究了小鼠的心臟功能。
他們發現，與年齡匹配的高脂飲食對照組相比，接種Spp病毒24周時高脂飲食小鼠的心臟射血分數（EF）和縮短分數（FS）顯著下降，而左心室收縮末期直徑和容積則顯著增加。這表明，心肌收縮能力降低，心肌出現損傷。
總的來說，Wenbin Tan團隊的這項研究表明，LDL-c可以增強病毒進入細胞的能力，高脂飲食誘導的肥胖可以導致病毒在心臟、主動脈和脂肪組織中的選擇性積累；隨后病毒的S蛋白引起線粒體呼吸鏈基因家族的長期轉錄抑制，導致心肌代謝異常；最后是心肌纖維化增加，功能受損。
巧合的是，幾乎在同一時間，哈佛大學David R. Walt和Lael M. Yonker團隊在《循環》上發表的一項研究成果，將mRNA疫苗相關心肌炎的矛頭也指向了S蛋白[5]。
▲ 論文首頁截圖
這項研究發現，在接種mRNA疫苗后發生心肌炎的青少年和年輕成年人的血液中，可以檢測到未被抗體結合的游離全長S蛋白，而沒有心肌炎的群體中，檢測不到游離S蛋白[5]。不難看出，這個研究在一定程度上佐證了Wenbin Tan團隊發現的心肌受損機制。
心臟損傷和心肌病作為新型冠狀病毒感染的常見并發癥，已經被科學家重點關注。今天介紹的兩個研究都表明，S蛋白可能在其中發揮著重要的作用。不過，由于S蛋白是新冠病毒變異最快的部分，不同亞型的新冠病毒是否存在類似的機制，還需要更多的研究。
無論如何，感染新冠病毒康復之后，咱們還是要注意休息，給身體更多的修復時間。
祝所有的感染者早日康復。
參考文獻：
[1].Nchioua R, Diofano F, Noettger S, et al. Strong attenuation of SARS-CoV-2 Omicron BA.1 and increased replication of the BA.5 subvariant in human cardiomyocytes. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):395. doi:10.1038/s41392-022-01256-9
[2].Xiaoling Cao, Vi Nguyen, Joseph Tsai, et al. The SARS-CoV-2 Spike protein induces long-term transcriptional perturbations of mitochondrial metabolic genes, causes cardiac fibrosis, and reduces myocardial contractile in obese mice. bioRxiv 2023.01.05.522853; doi: https://doi.org/10.1101/2023.01.05.522853
[3].Wei C, Wan L, Yan Q, et al. HDL-scavenger receptor B type 1 facilitates SARS-CoV-2 entry. Nat Metab. 2020;2(12):1391-1400. doi:10.1038/s42255-020-00324-0
[4].Cao X, Tian Y, Nguyen V, et al. Spike protein of SARS-CoV-2 activates macrophages and contributes to induction of acute lung inflammation in male mice. FASEB J. 2021;35(9):e21801. doi:10.1096/fj.202002742RR
[5].Yonker LM, Swank Z, Bartsch YC, et al. Circulating Spike Protein Detected in Post-COVID-19 mRNA Vaccine Myocarditis. Circulation. 2023. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061025
本文作者丨BioTalker
