責(zé)任編輯：駿逸
中國(guó)成人血脂異常總體患病率已高達(dá)40.4%！我們周?chē)隗w檢中查出“血脂異常”的朋友已越來(lái)越多。
血脂異常是怎么引起的？該怎樣治療？是不是吃點(diǎn)他汀藥就可以？有沒(méi)有創(chuàng)新藥物問(wèn)世？別急，請(qǐng)拿出您的體檢報(bào)告或血脂化驗(yàn)單，DR.康將在本次健康講座中著重介紹血脂異常的用藥策略和前沿新藥方面的最新進(jìn)展。
1. 什么時(shí)候就該用他汀類(lèi)藥物進(jìn)行治療？
血脂異常包括總膽固醇水平增高、甘油三酯水平增高、低密度脂蛋白膽固醇水平增高和高密度脂蛋白膽固醇水平降低等。血脂異常可以分為原發(fā)性和繼發(fā)性。前者也稱(chēng)為家族性高脂血癥，如家族性的高膽固醇血癥、家族性的高β脂蛋白血癥，由家族的基因遺傳造成。
大多數(shù)的原發(fā)性高脂血癥，它屬于環(huán)境和遺傳基因所共同作用的，比如說(shuō)進(jìn)食過(guò)多、運(yùn)動(dòng)太少，再加上些遺傳的影響。而繼發(fā)性血脂異常是可以找到原因的，如腎病綜合征、甲狀腺功能減退、慢性腎功能不全等疾病本身或服用藥物而引起膽固醇或者甘油三酯水平的增高。
無(wú)論是遺傳還是環(huán)境因素導(dǎo)致的血脂異常，都會(huì)引起過(guò)多的脂類(lèi)可在血管壁中沉積，導(dǎo)致血管狹窄并影響血液流動(dòng)，增加動(dòng)脈堵塞的風(fēng)險(xiǎn)，從而導(dǎo)致冠心病和中風(fēng)等嚴(yán)重疾病。血脂異常中，發(fā)病率較高的為高低密度脂蛋白膽固醇和高甘油三酯血癥。
高低密度脂蛋白膽固醇血癥在血脂異常中最為常見(jiàn)，體現(xiàn)在血脂化驗(yàn)單中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）一欄的數(shù)值異常升高，它容易引發(fā)包括動(dòng)脈粥樣硬化疾病在內(nèi)的心血管疾病。就治療而言，多年、無(wú)數(shù)的臨床試驗(yàn)已證實(shí)，他汀類(lèi)藥物是降低LDL-C的基石。
醫(yī)生將按照患者具體情況，給予動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）危險(xiǎn)性分層，決定是否立即服用他汀類(lèi)調(diào)脂藥物治療。
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2. 強(qiáng)化降脂就用大劑量？他汀藥是不是越貴越好？
研究發(fā)現(xiàn)，不同類(lèi)型他汀藥的降脂能力存在一定區(qū)別：
是不是為了強(qiáng)化降脂，我們就應(yīng)該用最大劑量的他汀？
答案是否定的。
原因之一是所有的他汀都存在獨(dú)特的藥物劑量效應(yīng)，也就是任何一種他汀劑量加倍，LDL-C的降幅卻只提高一點(diǎn)（6%），但帶來(lái)的副作用風(fēng)險(xiǎn)高了不少，價(jià)格也更貴，但這個(gè)貴不一定能體現(xiàn)在療效上。
調(diào)查發(fā)現(xiàn)，血脂異常具有一定的種族差異性，中國(guó)人群的總膽固醇和LDL-C平均水平都低于歐美人群。因此，中國(guó)最新的成人血脂異常防治指南中明確推薦將中等強(qiáng)度的他汀作為中國(guó)血脂異常患者的常用藥物——也就是每日可降低LDL-C的幅度在25%~50%之間，即表格中紅框圈出來(lái)的范圍。因此小劑量的中等強(qiáng)度他汀，雖然可能不是最貴的，但卻是國(guó)內(nèi)血脂異常患者的優(yōu)選方案。
除了降脂幅度，特殊患者在用藥時(shí)也要有所考慮。首先，所有他汀類(lèi)藥物均為妊娠 X 級(jí)用藥，禁用于孕婦。其次，他汀類(lèi)藥物多經(jīng)肝臟代謝和腎臟排泄，肝腎功能不全患者使用時(shí)需要引起注意。
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3. 服用了最高劑量的他汀類(lèi)藥物仍不管用該怎么辦？
部分高膽固醇血癥患者，在嚴(yán)格服用他汀，并結(jié)合了健康的生活方式的情況下，血脂指標(biāo)（尤其是危害性較高的LDL-C）仍然處于較高水平。
事實(shí)上，這些患者極可能患有上面提到的家族性高脂血癥，即使服用了說(shuō)明書(shū)允許的最大劑量的他汀后LDL-C指標(biāo)仍不理想；此外，有些患者存在對(duì)他汀類(lèi)藥物不耐受的情況，不良反應(yīng)嚴(yán)重而無(wú)法使用規(guī)定劑量的他汀。
隨著全球藥物研發(fā)加速，一類(lèi)具有全新機(jī)制的“PCSK9抑制劑”類(lèi)降脂新藥進(jìn)入了我們的視野。這類(lèi)藥物可以說(shuō)是在他汀類(lèi)藥物之后降脂療法取得的最大進(jìn)步，降脂效果非常明顯，無(wú)論是單獨(dú)用藥還是與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合使用均可以顯著降低LDL-C。
目前已有2款PCSK9抑制劑降脂藥物獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，分別是安進(jìn)公司的依洛尤單抗（國(guó)內(nèi)商品名：瑞百安，國(guó)外：Repatha）和賽諾菲公司的阿利庫(kù)單抗（Praluent），這類(lèi)前沿降脂藥的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)在于：
★ 降血脂作用非常明顯，在中短期的治療后，患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平降低一半以上；
★ 與單用他汀類(lèi)藥物相比，加入PCSK9抑制劑降脂藥后，患者心血管事件死亡、非致命性心肌梗死、非致死性中風(fēng)、住院治療不穩(wěn)定型心絞痛或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建等不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低。
★ 除了顯著降低LDL-C外，還可以降低載脂蛋白B和脂蛋白(a)等對(duì)心血管健康不利的血脂。此外還可以根據(jù)LDL-C降低需求而靈活調(diào)整用藥劑量，克服了他汀藥的劑量限制。
來(lái)源：瑞百安（Repatha）產(chǎn)品官網(wǎng)
對(duì)于國(guó)內(nèi)患者來(lái)說(shuō)，依洛尤單抗（商品名：瑞百安）已于2018年8月在中國(guó)獲批上市；阿利庫(kù)單抗（Praluent）已列入了國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心在今年3月28日發(fā)布的“第二批臨床急需境外新藥名單”，有望在2019年年底正式登陸中國(guó)。
除了上面列出的這兩款療效強(qiáng)勁的PCSK9抑制劑類(lèi)新藥外，目前還有幾個(gè)極具潛力的在研新藥值得了解，例如Esperion制藥公司研發(fā)的一款二羧酸衍生物bempedoic acid，作為首創(chuàng)新藥（first-in-class），該藥近期的三期臨床研究顯示出非常積極的降脂功效：?jiǎn)为?dú)使用bempedoic acid能使LDL-C降低達(dá)30%，與包括他汀在內(nèi)的其他降脂藥物聯(lián)合可繼續(xù)安全穩(wěn)定地降低LDL-C，降幅甚至超過(guò)50%。這款藥物已向美國(guó)FDA提交新藥申請(qǐng)，如能順利上市，將和前面提到的PCSK9抑制劑類(lèi)降脂藥一道，為他汀類(lèi)不耐受及降脂需求未得到滿(mǎn)足的家族性高膽固醇血癥患者帶來(lái)更多的、有價(jià)值的治療選擇。
4. 高甘油三酯血癥該如何選擇藥物？
如果您血脂化驗(yàn)單上的甘油三酯（TG）指標(biāo)異常升高，則提示可能患有高甘油三酯血癥。與高膽固醇血癥不同，高甘油三酯血癥患者除了易發(fā)生心血管疾病外，胰腺炎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也顯著上升。
藥物治療一般以降低甘油三酯（TG）為主要目標(biāo)，首選藥物以貝特類(lèi)藥物為主。研究顯示，貝特類(lèi)藥物在常規(guī)劑量下可以使TG下降25%~50%，同時(shí)降低LDL-C約20%，并能升高對(duì)心血管健康有利的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）5%~20%左右。總體來(lái)說(shuō)，用貝特類(lèi)藥物降TG效果明顯，并可以顯著降低高甘油三酯血癥患者大血管與微血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。
需要注意的是，長(zhǎng)期使用貝特類(lèi)藥物需要警惕藥物引起的肝、腎毒性，因此在服藥期間，需要定期監(jiān)測(cè)肝腎功能指標(biāo)。此外，長(zhǎng)期應(yīng)用也可使膽結(jié)石的發(fā)生率明顯增高，因此已有膽結(jié)石或膽囊炎等膽道疾病的患者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。
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5. 魚(yú)油制品對(duì)高甘油三酯血癥有益嗎？
在介紹魚(yú)油制品的功效前，我們需要先了解保健品與藥品的區(qū)別。
在美國(guó)，對(duì)于保健品（亦稱(chēng)膳食補(bǔ)充劑）的要求非常寬松，只需保證：①不摻假，②保證食品標(biāo)簽內(nèi)容正確，即可上市銷(xiāo)售；而成功注冊(cè)為藥物的門(mén)檻則高得多，不僅需要多年的臨床試驗(yàn)予以支持，還要承擔(dān)可能的研究失敗風(fēng)險(xiǎn)。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，藥品可以治病，保健品不能治病。
目前，不少魚(yú)油保健品經(jīng)銷(xiāo)商大肆宣傳他們產(chǎn)品能保持血管暢通，具有預(yù)防中風(fēng)等心腦血管疾病的功效，但迄今為止，尚未有權(quán)威資料或嚴(yán)格的臨床研究能充分證實(shí)魚(yú)油保健品的心腦血管益處。
再來(lái)看魚(yú)油類(lèi)新藥。以近些年上市的一款魚(yú)油為主要成分的新藥Vascepa為例，與保健品不同，Vascepa是一款獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)證的藥品，其主要成分為二十碳五烯酸乙酯，是經(jīng)過(guò)復(fù)雜的生產(chǎn)工藝從深海魚(yú)中提取的高純度EPA單分子處方型藥品。最早獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于嚴(yán)重高甘油三酯（TG）血癥患者飲食的輔助治療，以降低其甘油三酯水平。
在今年5月，F(xiàn)DA已正式接受Vascepa的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)申請(qǐng)，并同時(shí)授予了優(yōu)先審評(píng)資格。Vascepa此次申請(qǐng)是基于具有里程碑意義的REDUCE-IT心血管結(jié)局研究的積極結(jié)果：
★ 嚴(yán)重高甘油三酯血癥（甘油三酯超過(guò)500 mg/dl）患者接受Vascepa治療后，甘油三酯降幅達(dá)到33%，而對(duì)于更高水平的甘油三酯血癥（超過(guò)750 mg/dl），用藥后的降幅達(dá)到44%。
★ 使用他汀類(lèi)藥物治療血脂異常的患者，無(wú)論是否存在糖尿病，接受Vascepa治療后甘油三酯均獲得明顯下降，達(dá)到20%以上。
★ 相比同類(lèi)產(chǎn)品，如包含EPA和DHA的Lovaza和Epanova，Vascepa不會(huì)使低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）上升，相反地，患者使用Vascepa后LDL-C降低。
★ Vascepa還可降低其他脂類(lèi)水平，如：非高密度脂蛋白膽固醇（非HDL-C）、載脂蛋白B、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）等。
★ 研究證實(shí)，聯(lián)用他汀類(lèi)藥物的高膽固醇患者，接受Vascepa進(jìn)行預(yù)防后主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低四分之一。
來(lái)源：Vascepa產(chǎn)品官網(wǎng)
總體來(lái)說(shuō)，Vascepa這款FDA指定的以魚(yú)油為主要成分的新藥，能降低TG水平而不會(huì)升高LDL-C水平。這樣一來(lái)，就為已使用他汀類(lèi)藥物，但患病風(fēng)險(xiǎn)和甘油三酯仍然偏高的患者，在預(yù)防心血管事件方面提供了一種新的治療模式。
結(jié)語(yǔ)
隨著生活水平的提高，近些年我國(guó)高脂血癥的發(fā)病率呈逐步上升趨勢(shì)。及時(shí)發(fā)現(xiàn)并診斷，根據(jù)個(gè)體血脂異常特點(diǎn)的采取合理的藥物治療，在預(yù)防心血管疾病方面起著重要作用。本文在說(shuō)明高脂血癥基本用藥策略的同時(shí)，介紹了當(dāng)前全球前沿新藥的進(jìn)展，希望讀者能從中有所收獲——通過(guò)合理的用藥策略來(lái)改善血脂異常，守護(hù)我們的心血管健康。
參考資料：
1.中國(guó)成人血脂異常防治指南，2016年修訂版
2.ACC/AHA控制血液膽固醇降低成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風(fēng)險(xiǎn)指南
3.藥物比較與臨床合理選擇——心血管疾病分冊(cè)
4.Statin Safety and Associated Adverse Events: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018; 38: e00-e00.
5.The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for SLCO1B1 and Simvastatin-Induced Myopathy: 2014 Update. Clin Pharmacol Ther. 2014 Oct;96(4):423-8.
6.Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1713-1722.
7.Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2097-2107.
8. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):11-22.
9. Effects of Icosapent Ethyl on Total Ischemic Events: From REDUCE-IT. J Am Coll Cardiol. 2019 Jun 11;73(22):2791-2802.
END
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