導讀
當前，肥胖和 2 型糖尿病已然成為全球公共健康問題，然而，關于兩者的病因研究主要涉及遺傳、環境和行為因素等，但目前仍然沒有定論。其中，由于慢性熱量過剩是肥胖和 2 型糖尿病發展的主要驅動因素之一，因此大多數研究主要關注膳食常量營養素，如脂肪和碳水化合物的類型或組成。然而，我們對微量營養素在其中的作用卻了解甚少，特別是關于脂肪細胞內微量元素的正常穩態。
2021 年 6 月 24 日，來自美國德克薩斯大學西南醫學中心的研究團隊在 Cell Metabolism 發表了題為 Adipocyte iron levels impinge on a fat-gut crosstalk to regulate intestinal lipid absorption and mediate protection from obesity 的論文， 該研究發現微量元素鐵在脂肪細胞的發育、維持以及其在機體系統生理學中起著關鍵作用，通過限制脂肪細胞的鐵元素能夠顯著降低脂肪含量，并更好地改善了機體代謝，勾畫了脂肪細胞和消化道之間的「器官間通信軸」。
圖片來源：Cell Metabolism
背景介紹
鐵是人體必需的微量元素，前期的研究表明鐵與糖尿病之間存在相關性，因為在鐵過量的狀態下，患糖尿病的頻率會增加。此外，流行病學研究也表明，飲食中過量攝入鐵與患糖尿病的風險增加有關。盡管如此，鐵在特定組織和細胞類型中調節胰島素敏感性的作用仍然未被詳盡認識。
此外，對小鼠模型和人體本身的研究也表明，鐵能夠調節脂聯素和瘦素的水平，提示鐵在調節脂肪細胞功能中的作用。然而，一些重要的問題仍然沒有被解決，比如說，在鐵代謝改變的背景下，脂肪組織會發生哪些變化？機體又會做出何種反應？哪些組織是肥胖和糖尿病發展的主要驅動因素？
主要研究內容
鐵元素在小鼠脂肪細胞發育和成熟中的作用
為了更好地理解鐵在脂肪組織中的作用，研究人員對脂肪細胞中的鐵水平進行了操縱。在此之前，他們首先檢測了轉鐵蛋白受體 1 (Tfrc) 在白色脂肪組織 (WAT) 和棕色脂肪組織 (BAT) 這些哺乳動物中常見的脂肪組織中的表達水平。
結果發現，相對于其他脂肪組織，Tfrc 在 BAT 中高表達，但會隨著小鼠的發育而呈下降趨勢；相反，腹股溝 WAT (iWAT) 則表達低水平的 Tfrc，并在發育過程中逐漸增加，而性腺 WAT (gWAT) 則始終表達低水平的 Tfrc。
不同脂肪組織中 Tfrc 的這種表達模式與其預測的鐵需求是密切相關的，因為 BAT 具有強大的生熱潛能，其線粒體含量比 WAT 高得多。
圖片來源：Cell Metabolism
為了進一步研究鐵在脂肪組織中的作用，他們通過雜交產生了脂肪細胞中缺乏 Tfrc 的小鼠 (TfrcAKO)。由于缺鐵，TfrcAKO 小鼠脂肪組織中線粒體水平和耗氧率 (OCR) 均低于對照組。值得注意的是，BAT 在 TfrcAKO 小鼠中逐漸變白，幾乎消失，iWAT 顯示了類似的趨勢，不過變化較少。這些發現表明 Tfrc 介導的鐵攝取對于出生后小鼠的 BAT 和 iWAT 的生存至關重要。
圖片來源：Cell Metabolism
TfrcAKO 小鼠可有效預防高脂飲食誘導的代謝紊亂
接下來，研究人員探索了高脂飲食對兩組小鼠的影響，結果發現，當成年小鼠被喂食高脂肪食物 (HFD) 時，TfrcAKO 小鼠和對照組小鼠顯示出相似的血漿鐵參數，但 TfrcAKO 小鼠肝臟中的鐵含量明顯升高。
重要的是，兩組小鼠的體重在喂食 HFD 后開始出現顯著差異，TfrcAKO 小鼠的體重增加要少得多。后續的機體成分分析顯示，與對照組相比，TfrcAKO 小鼠的脂肪水平顯著降低。此外，TfrcAKO 小鼠的糖耐量和胰島素敏感性也比對照組更高，同時，TfrcAKO 小鼠的甘油三酯和膽固醇水平也都顯著降低。
圖片來源：Cell Metabolism
接下來，通過與對照組相比發現，TfrcAKO 小鼠的脂聯素和瘦素水平均顯著降低并且顯示出更少的肝脂肪變性。總的來說，上述數據揭示了鐵在塑造脂肪組織功能中微妙但關鍵的作用，并表明在適當的時間限制或螯合脂肪細胞中的鐵，可能是治療肥胖及其代謝后遺癥的方法。
圖片來源：Cell Metabolism
TfrcAKO 小鼠通過減少腸道脂肪吸收改善代謝表型
為了查明 HFD 喂養的 TfrcAKO 小鼠更瘦更健康的原因，他們首先檢查了小鼠食物攝入量及能量消耗率。結果發現，TfrcAKO 和對照組小鼠的食物攝入量沒有差異，但 TfrcAKO 小鼠表現出更低水平的能量消耗率和氧氣消耗。
圖片來源：Cell Metabolism
基于上述發現，研究人員推測 TfrcAKO 小鼠可能在營養吸收層面效率較低。后續的觀察喝實驗也證實了這一假設，也就是 TfrcAKO 小鼠的飼養效率明顯較低，此外，與對照組相比，TfrcAKO 小鼠不僅排出更多的糞便，而且糞便所含能量也更高。
圖片來源：Cell Metabolism
然后，他們還檢查了腸道脂質吸收情況。結果發現，與對照相比，TfrcAKO 小鼠對脂質的吸收明顯較低，比如，血液中 3H-trolein 和 14c - 棕櫚酸鹽信號水平較低，而在糞便中這些成分的水平卻較高。所有這些觀察結果都表明 TfrcAKO 小鼠的膳食脂肪吸收水平較低。后續的多組學數據分析也發現 TfrcAKO 小鼠脂質代謝相關基因顯著升高，而炎癥和細胞增殖相關基因顯著降低，這種較低的炎癥和氧化應激水平也解釋了 TfrcAKO 小鼠的小腸更健康的原因。
圖片來源：Cell Metabolism
降低成年小鼠脂肪細胞中的鐵水平可以防止 HFD 誘導的代謝紊亂
最后，研究團隊在成年小鼠的脂肪細胞中特異性過表達了鐵輸出突變體 Fpn1C326S，以確定特異性降低脂肪細胞鐵水平是否可以保護小鼠免受 HFD 誘導的代謝紊亂。為此，他們向 Adipoq-Cre 小鼠腹腔注射 AAVs 編碼 Cre 依賴的 eGFP 或 Fpn1C326S，以選擇性靶向內臟脂肪庫。結果發現，與 AAV-eGFP 小鼠相比，AAV-Fpn1C326S 小鼠的體重增加更少、脂肪質量更低，同時他們的糖耐量和胰島素敏感性也有所改善，甘油三酯和膽固醇水亦顯著降低。
這些觀察表明，特異降低成熟脂肪細胞中的鐵不僅可以保護小鼠免受 HFD 誘導的代謝紊亂，還可以治療性地緩解肥胖小鼠的代謝失調。
圖片來源：Cell Metabolism
研究總結
圖片來源：Cell Metabolism
綜上所述，該團隊發現不同類型的脂肪細胞不僅對鐵有不同的需求，而且在脂肪細胞發育的不同階段也有選擇性的需求，這一事實表明鐵在調節脂肪細胞功能中起著直接作用。同時，本研究發現的脂肪組織和腸道之間存在的這種「溝通」也是一種尚未被認識到的軸。
此外，該研究還表明，脂肪細胞的鐵含量可以作為一個潛在的治療靶標，而選擇性降低脂肪細胞中的鐵可能為代謝綜合征的治療開辟新的途徑。
參考文獻
1. Zhang et al., Adipocyte iron levels impinge on a fat-gut crosstalk to regulate intestinal lipid absorption and mediate protection from obesity, Cell Metabolism (2021).
2. Gao et al.(2015). Adipocyte iron regulates leptin and food intake. J. Clin. Invest. 125, 3681–3691.
3. Priest, C., and Tontonoz, P. (2019). Inter-organ cross-talk in metabolic syndrome. Nat. Metab. 1, 1177–1188.
