腎結石是泌尿系統(tǒng)多發(fā)病，其發(fā)病率不斷上升且復發(fā)率高。遺憾的是，幾十年來一直沒有預防腎結石復發(fā)的新療法，研究最廣泛的藥物類別是噻嗪類利尿劑，最近一次評估其預防結石復發(fā)效果，并支持其用于該適應證的試驗發(fā)表于近30年前。當時的試驗存在未采用雙盲設計等方法學局限，且用藥劑量高于目前的常用劑量。因此，瑞士研究者開展了雙盲、隨機、安慰劑對照試驗NOSTONE，評估一定劑量范圍氫氯噻嗪對腎結石復發(fā)的預防效果和劑量反應關系，結果于2023年3月2日發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過近3年隨訪，每日12.5 mg、25 mg或50 mg氫氯噻嗪組和安慰劑組的腎結石復發(fā)率（包括有癥狀腎結石復發(fā)和影像學可見腎結石復發(fā)）并無明顯差異，但25 mg和50 mg氫氯噻嗪組的影像學可見腎結石復發(fā)風險較低。此外氫氯噻嗪組出現(xiàn)了新發(fā)糖尿病、低鉀血癥和痛風等不良事件。NEJM配發(fā)的評論認為，該研究結果對已成為預防腎結石復發(fā)標準方案的噻嗪類利尿劑提出了質疑，但不應據(jù)此立即改變臨床實踐。原因有兩點，首先，雖然本試驗416例患者的樣本量很大，但可能仍然不足以觀察到各組的結石復發(fā)率差異。其次，觀察到噻嗪類藥物效果所需的時間可能遠超過本試驗的3年隨訪期。因此，有必要開展更大規(guī)模、更長隨訪期的研究，明確噻嗪類藥物對腎結石復發(fā)的預防效果。噻嗪類藥物的副作用也凸顯出是時候為腎結石這一常見病開發(fā)更有效、副作用更少的新療法了。腎結石是常見疾病，且發(fā)病率逐年增高。在成分方面，80%的腎結石為草酸鈣結石，目前尚不明確詳細致病機制。氫氯噻嗪是臨床常用利尿劑，臨床經(jīng)驗認為氫氯噻嗪具有減少腎結石復發(fā)的作用。《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）于2023年3月2日發(fā)表了一項前瞻性、隨機、雙盲的多中心臨床對照試驗[1]，主要目的是研究氫氯噻嗪對腎結石復發(fā)的預防作用。該研究入組的是2017年3月30日至2019年10月31日，來自瑞士12個醫(yī)學中心，年齡18歲及以上、既往10年內(nèi)至少患兩次腎結石、且腎結石成分含至少50%草酸鈣/磷酸鈣的416名患者。繼發(fā)性腎結石患者及正在服藥的患者被排除。患者被隨機分為四組（1:1:1:1），分別每日口服12.5 mg（105名患者）、25 mg（108名患者）、50 mg（101名患者）氫氯噻嗪或安慰劑（102名患者）。患者中位年齡為49歲，其中85名患者（20%）為女性，既往10年內(nèi)曾罹患3次（中位數(shù)）腎結石，其中139名患者曾患4次以上腎結石。63%患者有高鈣尿癥（24 h尿液中含鈣超過200 mg）。患者服藥前拍攝低劑量腹部CT，開始治療后三個月及之后每年接受臨床隨訪，并且每三個月接受一次電話隨訪，共隨訪三年。387名患者（93%）完成整個隨訪過程。26%患者未完成完整劑量的藥物治療（即漏服劑量達到20%以上）（27名安慰劑組患者，16名12.5 mg氫氯噻嗪組患者，26名25 mg氫氯噻嗪組患者，26名50 mg氫氯噻嗪組患者）。本研究在意向治療人群中分析療效，主要終點是結石復發(fā)率（包括有癥狀結石及影像學可見結石[CT顯示結石生長或再發(fā)]）。安慰劑組60名患者（59%）出現(xiàn)復發(fā)，12.5 mg氫氯噻嗪組62名患者（59%）出現(xiàn)復發(fā)，25 mg氫氯噻嗪組61名患者（56%）出現(xiàn)復發(fā)，50 mg氫氯噻嗪組49名患者（49%）出現(xiàn)復發(fā)。氫氯噻嗪劑量與結石是否復發(fā)無關。
圖1. 各組腎結石復發(fā)率
該研究的次要終點是有癥狀結石復發(fā)率。安慰劑組35名患者（34%）出現(xiàn)復發(fā)，12.5 mg氫氯噻嗪組40名患者（38%）出現(xiàn)復發(fā)，25 mg氫氯噻嗪組43名患者（40%）出現(xiàn)復發(fā)，50 mg氫氯噻嗪組28名患者（28%）出現(xiàn)復發(fā)。圖2. 有癥狀腎結石復發(fā)率
該研究另一項次要終點是影像學可見結石復發(fā)率。安慰劑組46名患者（49%）出現(xiàn)復發(fā)，12.5 mg氫氯噻嗪組44名患者（45%）出現(xiàn)復發(fā)，25 mg氫氯噻嗪組32名患者（32%）出現(xiàn)復發(fā)，50 mg氫氯噻嗪組31名患者（34%）出現(xiàn)復發(fā)。在影像學可見結石復發(fā)患者中，安慰劑組發(fā)現(xiàn)67個新發(fā)結石，12.5 mg氫氯噻嗪組發(fā)現(xiàn)59個新發(fā)結石，25 mg氫氯噻嗪組發(fā)現(xiàn)45個新發(fā)結石，50 mg氫氯噻嗪組發(fā)現(xiàn)46個新發(fā)結石。圖3. 影像學可見結石復發(fā)率
在安全性方面，服用氫氯噻嗪患者和服用安慰劑患者相比，更容易出現(xiàn)新發(fā)糖尿病、低鉀血癥、痛風、皮膚過敏、肌酐升高。而在嚴重事件發(fā)生率方面，服用氫氯噻嗪患者和服用安慰劑患者相近。圖4. 部分不良事件發(fā)生率
在這項納入416例患者的雙盲試驗中，并沒有發(fā)現(xiàn)12.5 mg、25 mg、50 mg氫氯噻嗪組之間以及與安慰劑組之間在結石復發(fā)率方面的區(qū)別。有癥狀結石復發(fā)率方面，四組相似，在影像學可見結石復發(fā)率方面，25 mg及50 mg氫氯噻嗪組較低。氫氯噻嗪可減少尿鈣排泄，這也被認為是其預防結石復發(fā)的可能機制。本研究的確發(fā)現(xiàn)氫氯噻嗪組尿鈣水平降低，然而尿液相對過飽和比（用以衡量尿液草酸鈣/磷酸鈣過飽和程度的參數(shù)，臨床上使用這一指標評估含鈣結石的形成風險）卻并未明顯降低。此外，氫氯噻嗪組的尿液枸櫞酸排泄量低于安慰劑組，而枸櫞酸排泄量低是發(fā)生腎結石的已知危險因素，因此這在一定程度上抵消了尿鈣減少所帶來的利好結果。四組的不良事件發(fā)生率相似，但低鉀血癥、痛風、新發(fā)糖尿病、皮膚過敏及血肌酐上升的問題在氫氯噻嗪組更常見，這些結果在使用氫氯噻嗪預防腎結石復發(fā)時值得關注。本研究最大的優(yōu)勢是采用前瞻性、雙盲、多中心設計，應用臨床隨訪輔以電話隨訪方式，并通過高敏感度影像檢查方法最大程度避免了研究中的偏倚和主要終點事件漏診。但研究也存在一些局限性，首先，該研究納入的患者多為白人男性，結果對于其他人群缺乏說服力。其次，研究隨訪時間不足三年，不排除隨著隨訪時間延長，氫氯噻嗪對結石復發(fā)產(chǎn)生明顯影響的可能性，而且研究也發(fā)現(xiàn)25 mg和50 mg氫氯噻嗪組的影像學可見結石復發(fā)率低于安慰劑組，這這一點有待進一步研究證實。本研究也進行了符合方案分析，旨在探討符合方案人群中是否存在可能的劑量反應關系，其結果與意向治療分析的結果相似。但依從性不良仍可能使治療效果偏向無效。同樣，隨訪過程中水、鈉鹽攝入過多，尿草酸排泄量增加都可能會降低藥物潛在效果。此外，研究結果是否適用于長效噻嗪類藥物尚無法證實。總之，本研究表明，在預防高復發(fā)風險泌尿系結石患者的結石復發(fā)方面，氫氯噻嗪較安慰劑沒有顯著優(yōu)勢，而且這一結果和氫氯噻嗪劑量無相關性。參考文獻
1. Dhayat NA, Bonny O, Roth B, et al. Hydrochlorothiazide and prevention of kidney-stone recurrence. N Engl J Med 2023;388:781-91.
作者介紹
李建興，清華大學長聘教授、博士生導師，北京清華長庚醫(yī)院泌尿外科主任。中國醫(yī)師協(xié)會泌尿外科分會副會長兼總干事、中國人體健康科技促進會泌尿系結石專委會主任委員、中國醫(yī)療保健國際交流促進會泌尿外科學分會副主任委員、海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會泌尿外科專業(yè)委員會副主任委員。北京市醫(yī)學會泌尿外科分副主任委員、北京醫(yī)學會泌尿外科分會結石學組組長。中國尿石聯(lián)盟副主席、國際尿石聯(lián)盟副主席、中國尿石聯(lián)盟兒童泌尿系結石診療協(xié)作中心主任委員。
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