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大腦的“自我清洗”有多重要?

當你在休息時,你的大腦在這段時間干的事可能比所有其它的事更重要。


睡眠對人體非常重要,據統計,全球范圍內睡眠-覺醒障礙的發病率為9%-15%,《2015年中國睡眠指數報告》顯示,在我國約有31.2%的人存在嚴重的睡眠問題[1]
更有朋克養生黨“用最貴的眼霜,熬最長的夜”,但是熬夜真的能用“最貴的眼霜”挽救的么? 
其實不然
大腦在你休息時干的事情可能比其他時間更重要。
 
因為有研究發現,睡眠不足可能影響阿爾茨海默癥(Alzheimer's Disease , AD)患者的疾病進程。越來越多的證據表明,正常睡眠模式的改變會促進β-淀粉樣蛋白(Aβ)和Tau蛋白聚集物的出現,這些聚集物會逐漸沉積在AD患者的大腦中。而導致AD病理的主要蛋白沉淀就是Aβ和Tau蛋白
1

睡眠不足與AD病理蛋白

今年Science上發表的一篇文章研究了睡眠對于小鼠和人大腦內Aβ蛋白和Tau蛋白水平的影響[2],研究發現,野生型小鼠通常有60%的時間處于睡眠狀態,當它們睡眠正常時,海馬體中大腦的組織液(Interstitial Fluid,ISF)中Tau蛋白水平較低,但當小鼠的清醒時間達到70%的時候,相同區域的ISF水平與Tau蛋白的水平同時增加,增加量幾乎是睡眠正常小鼠的兩倍(見圖1)

圖1:在人工剝奪睡眠(sleep deprivation,SD)后,

ISF、tau蛋白的日變化和增加(*p<0.05;**p<0.01)

研究人員在發現小鼠大腦ISF和Tau蛋白隨睡眠發生變化的規律后,聯想起有文章提到ISF與CSF是可以互相交換的[4],于是直接在健康成年人身上測量了睡眠充足和睡眠不足的成年人腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)中Aβ蛋白和Tau蛋白的水平,結果顯示,睡眠不足顯著增加了30%的CSF Aβ蛋白水平,Tau蛋白水平也有相應增高,且CSF中Tau蛋白和Aβ蛋白水平顯著相關(見圖2)

圖2:在SD后,CSF-tau蛋白的日變化和增加,Tau蛋白與Aβ蛋白呈正相關

2

睡眠不足影響大腦其他的蛋白及細胞

突觸核蛋白是一種在中樞神經系統突觸前及核周表達的可溶性蛋白質,是路易氏體的組成部分。
Holth研究團隊檢測CSF中突觸核蛋白(synuclein,α-syn)的含量發現,突觸核蛋白水平隨神經元活動增加而增加(見圖3)

圖3:在SD后,CSFα-syn的日變化

星形膠質細胞是大腦中的重要細胞,也是類淋巴系統的固有組成部分,有研究發現,睡眠不足還可能影響AD患者的星形膠質細胞,促進星形膠質細胞增生。

Holth研究團隊發現星形膠質細胞-神經元乳酸穿梭反應在清醒時(SD)增加興奮神經元中轉換為谷氨酸的乳酸的釋放。(見圖4)

圖4:在SD后,乳酸的日變化

Noble 和Spires-Jones 認為,AD患者睡眠中斷會影響星形膠質細胞定向作用于突觸活動驅動的Tau蛋白的釋放及Tau蛋白的清除機制,Tau蛋白滯留導致Tau蛋白聚集,Tau蛋白的病理將擴散到整個大腦,導致突觸和神經元的功能障礙,最終可能導致AD發生[3]
 
科學家發現Tau聚集積累、突觸損傷和睡眠中斷之間可能存在雙向循環,通過研究模擬類AD Tau病理小鼠發現,這些小鼠普遍睡眠較差且深度較低,而大腦的“自我清洗“只能在深度睡眠情況下進行,頻繁的睡眠中斷或淺眠是無法實現大腦的“自我清洗“功能的,所以AD小鼠睡眠越差病程進展越快,而更嚴重的疾病狀況會導致更差的睡眠,形成惡性循環[3]
 
今年9月份Science上的一篇研究“Coupled electrophysiological, hemodynamic, and cerebrospinal fluid oscillations in human sleep”進一步佐證了睡眠不足會導致大腦出現AD致病蛋白增多的變化[4]腦脊液動力學數據表明,大腦在我們睡著后默默的進行著“自我清洗”。
睡眠時,大腦皮層灰質功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)的血氧水平依賴(blood oxygen level–dependent,BOLD)信號振幅比清醒時有所增加;
在清醒時,大腦皮層灰質fMRI的BOLD信號振幅處于低水平(圖5 A、B和C)。此外,腦脊液信號在睡眠期間與皮質灰質BOLD振幅緊密耦合(圖5 A和B),顯示出強負相關性。當血容量減少時,CSF流動增加(圖5,D和E)。

圖5:CSF流動振幅與睡眠時出現的皮層灰質血流動力學振幅有關

(A)來自其中一個參與者的皮質灰質血流信號和平均CSF信號的示例時間序列。在清醒時,信號是低振幅的,并與呼吸同步(0.25 Hz)。(B)睡眠時出現大振幅血流波振幅,其時程與腦室CSF信號耦合(~0.05 Hz) (C)睡眠期間平均皮層灰質血流信號功率增加(n = 11名參與者進行兩兩配對測試)。(D) 血流的零閾負導數與CSF信號的平均互相關具有很強的相關性(n = 176個片段,13名參與者)。藍色陰影區域表示分段的標準誤差;黑色虛線表示打亂分布的95%區間。(E)兩組振波時間序列顯示相關關系,提示CSF在腦血容量下降時向上流入第四腦室。fMRI:functional magnetic resonance imaging,功能磁共振成像;BOLD:blood oxygen level–dependent,血氧水平依賴;CSF:cerebrospinal fluid,腦脊液。

衰老過程中的記憶損傷與慢波抑制有關。此外,在Fultz NE等試驗發現,慢波損失反過來又與腦脊液流量減少有關[4]
 
因此,Fultz NE等認為tau腦脊液水平和β-淀粉樣蛋白依賴于睡眠和神經活動,而振蕩性神經活動導致tau相關神經活動的減少可能意味著更高的蛋白聚集清除[4]
 
3

早睡!早睡!早睡!

重要的事情說三遍  

雖然早睡是個強調了很長時間的話題,但是很多人還抱著僥幸的心理想著“贏了這把/看完這點/再刷一會兒,我就睡了”,可是“準備睡”到“睡著”也是需要時間的,電子設備發出的藍光和大腦的亢奮狀態可能會讓你在閉上眼睛之后很長時間也進入不了睡眠狀態,所以與其計劃完成這些再睡不如躺在床上的時候就放下手機,做好睡覺的準備。一覺醒來,世界和你都會變得更美好。

參考文獻:

[1].師樂, 陸林. 我國睡眠醫學的現狀與展望[J]. 中華精神科雜志. 2017, 50(1): 5-7.

[2].Holth JK, Fritschi SK, Wang C, et al. The sleep-wake cycle regulates brain interstitial fluid tau in mice and CSF tau in humans[J].Science. 2019 Feb 22;363(6429):880-884.

[3].Noble W, Spires-Jones TL. Sleep well to slow Alzheimer's progression?[J].Science. 2019 Feb 22;363(6429):813-814.

[4].Fultz NE, Bonmassar G, Setsompop K, et al. Coupled electrophysiological, hemodynamic, and cerebrospinal fluid oscillations in human sleep[J]. Science. 2019 Nov 1;366(6465):628-631.


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