EB病毒(Epstein－Barr virus，EBV)屬于人類皰疹病毒4(HHV－4)，人群感染率超過90%。原發性EBV感染中，EBV感染B淋巴細胞，在嬰幼兒通常無癥狀或輕微非特異性呼吸道感染癥狀，在年長兒可表現為傳染性單核細胞增多癥(IM)，其臨床特征是發熱、咽扁桃體炎和頸部淋巴結大，可合并肝脾大和外周血異型淋巴細胞增高。在某些情況下EBV也可以感染T淋巴細胞，自然殺傷(NK)細胞和上皮細胞。EBV與許多惡性疾病相關，如Burkitt淋巴瘤、Hodgkin病、鼻咽癌、移植后淋巴增殖性疾病、慢性活動性EBV感染(chronic active Epstein－Barr virus infection，CAEBV)等[1,2]。CAEBV是一種EBV感染T淋巴細胞、NK細胞或B淋巴細胞所致的一種淋巴增殖性疾病(lymphoproliferative disease，LPD)，在亞洲人群中常見[3,4]。
CAEBV通常繼發于原發性EBV感染后，以發熱、淋巴結病和脾腫大為主要特征。實驗室檢查可發現高拷貝數EBV－DNA和/或異常的EBV相關抗體，病理學檢查可以在受損組織內檢測到EBV編碼的RNA和多種病毒相關蛋白，同時多數患者無明確的免疫缺陷[2]。研究發現，盡早地為患者進行異基因造血干細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo－HSCT)是治愈該病的有效方法[3,5]。
CAEBV由Virelizier等[6]于1978年首先提出，用于描述一組有著EBV持續感染血清學證據的非典型性疾病，臨床表現為發熱、淋巴組織增生、間質性肺炎、血小板減少和單克隆高γ－球蛋白血癥。1984年又有學者將此類疾病稱為'慢性單核細胞增生綜合征'(chronic mononucleosis syndrome)，并強調需要排除惡性疾病、自身免疫性疾病和潛在的免疫缺陷[7]。1986年有學者將此類疾病歸納為'慢性、癥狀性EBV感染'(chronic，symptomatic EBV infection)[8]。直到1987年，CAEBV才最終被提出來[9]。
盡管存在命名的不一致，各項研究所報道的臨床表現和預后也不一致，但目前取得公認的是CAEBV是一種預后較差的嚴重疾病，患者外周血中檢測到異常的抗EBV抗體和高拷貝的EBV－DNA，如不及時治療，預后往往很差[10]。
至今為止，CAEBV的發病機制尚不清楚。既往研究發現患者體內存在針對EBV裂解期抗原的抗體滴度的升高和/或外周血及組織中病毒DNA拷貝數的升高，可以推斷CAEBV發病過程中存在受EBV感染細胞的異常增生和病毒復制。因此，對于EBV活化和/或受EBV感染細胞的淋巴增殖反應機制的研究，以及EBV與宿主免疫系統之間的相互作用及宿主可能存在的基因背景差異，將成為對CAEBV發病機制研究中的重要方向。
有幾項日本的研究曾設想某種特殊的病毒株與CAEBV的發生有關，該病毒株擁有高毒力或具有獨特的免疫逃避機制，但至今未見同一病毒株的CAEBV暴發或家族性傳播的報道，在近年來骨髓移植后的復發性CAEBV患者的研究中也沒有發現是同一種病毒株的感染，因此尚沒有足夠證據表明CAEBV由特殊EBV株引起[11]。
許多研究已發現CAEBV患者中，EBV主要感染T淋巴細胞和/或NK細胞，個別病例可以感染B淋巴細胞[12]，但還不清楚EBV如何感染T淋巴細胞和NK細胞。而CD40－CD40配體信號途徑可能在受EBV感染的T淋巴細胞和NK細胞的長期存活中起重要作用[13]。
EBV感染的T淋巴細胞可以產生促炎性因子(IL－6和TNF－α)、Th1型炎性因子(IL－2和IFN－γ)和抗炎性因子[轉化生長因子β1(TGF－β1)]，這些升高的細胞因子與CAEBV的臨床癥狀相關。另外，在NK細胞型CAEBV患者中可以檢測到升高的IL－13[12]，具體產生機制目前還不清楚，但是可以部分解釋這類患者血清異常升高的IgE水平和蚊蟲叮咬過敏。在西方國家的CAEBV患者當中，大部分是B淋巴細胞型[13]，而且癥狀與東亞(特別是日本)的患者相比要輕。
CAEBV患者中普遍存在EBV感染淋巴細胞的克隆性擴增，大部分表現為單克隆性(monoclonality)，但也有少部分表現為寡克隆性(oligoclonality)或多克隆性(polyclonality)[14,15]。有學者曾在CAEBV患者淋巴結中觀察到普遍存在染色體異常，Kimura等[10]也曾報道50%CAEBV患者外周血單核細胞中發現了染色體變異。
研究發現，CAEBV患者中EBV特異性細胞毒T淋巴細胞(CTL)的功能是下降的[16]。抗原特異性CD8＋T淋巴細胞在CAEBV患者外周血中數量明顯減少，并且檢測不到LMP－2特異性CD8＋T淋巴細胞，但在IM和正常攜帶者中檢出。由于LMP－2在CAEBV患者中表達，LMP－2特異性CD8＋T淋巴細胞的缺失使得EBV感染細胞逃避EBV特異性CTL的識別，從而出現較高的EBV載量[17]。
近年來研究提示，EBV可以導致受感染的淋巴組織發生轉化，產生各種淋巴增殖性疾病，原因之一是EBV可以對微環境進行改造，從而更有利于其增殖性的行為，包括產生多種可溶性細胞因子增加淋巴細胞的存活，通過多種機制逃避宿主的免疫監視，如升高的IL－10、TGF－β可降低EBV特異性CTLs的功能等[18]。
免疫功能正常的宿主應具有針對EBV感染的免疫能力，因此有學者推斷CAEBV患者可能具有某種免疫系統的基因突變或缺陷，從而導致受EBV感染的細胞不能被清除。曾有學者在B淋巴細胞型CAEBV患者中發現過穿孔素基因的突變[19]，但多數CAEBV患者并沒有明確的基因缺陷。
CAEBV的臨床表現形式多種多樣。在Kimura等[20]的一項調查中發現其主要臨床表現包括持續或間斷發熱(92.7%)、肝大(79.3%)、脾大(73.2%)、肝功能異常(67.1%)、血小板減少(45.1%)、貧血(43.9%)，淋巴結病(40.2%)、蚊蟲叮咬過敏(32.9%)、皮疹(25.6%)、牛痘樣水皰病(9.8%)、腹瀉(6.1%)，以及眼葡萄膜炎(4.9%)等。42%的患者起病時表現為IM樣癥狀。危及生命的并發癥包括噬血細胞綜合征(24.4%)、惡性淋巴瘤(18.3%)、彌散性血管內凝血(DIC)(15.9%)、肝衰竭(14.6%)、消化道潰瘍/穿孔(11.0%)、冠狀動脈瘤(8.5%)、中樞神經受累(8.5%)，心肌炎(6.1%)、間質性肺疾病(4.8%)及白血病(4.8%)[9,20,21]。首都醫科大學附屬北京兒童醫院回顧性分析了2003年至2007年在該院住院的53例(男36例，女17例)CAEBV患者的臨床表現，發病年齡從2個月至14.6歲[平均(5.3±3.3)歲]，在發病初期，43.3%的患者表現為IM癥狀，5.7%的患者有蚊蟲叮咬過敏史。大部分患者有間歇性高熱(92.5%)、肝大(81.1%)、脾大(77.4%)，其他危及生命的并發癥包括噬血細胞綜合征(24.5%)、間質性肺疾病(24.5%)、肝衰竭(15.1%)、惡性淋巴瘤(11.3%)、心血管系統損害(9.4%)、神經系統損害(9.4%)和血管內凝血(3.8%)；其中1例患者出現消化道潰瘍，1例發生急性白血病[21]。與國外研究相比，中國兒童CAEBV間質性肺疾病的發生較國外要高。
CAEBV的細胞膜免疫分型主要分為T淋巴細胞及NK細胞亞型，少數為B淋巴細胞亞型，其中T淋巴細胞型最為常見，且預后較NK細胞型要差。CAEBV患者中T淋巴細胞型的主要特征為高熱、貧血、肝大、淋巴結病和高滴度的EBV相關抗體。NK細胞型主要特征有外周血中大顆粒的淋巴細胞增多、患者蚊蟲叮咬過敏和外周血中檢測到高滴度的IgE水平[12]。
外周血細胞一系或多系減少，其中以血紅蛋白和血小板減少多見[9]，個別情況下患者白細胞和血小板會升高。(2)肝功能：血清轉氨酶升高，可占90%以上。其他較常見異常包括高膽紅素血癥、低清蛋白血癥、高三酰甘油血癥。(3)凝血功能：部分患者可以出現凝血酶原時間(PT)延長、部分凝血活酶時間(APTT)延長、纖維蛋白原(FIB)降低、D－二聚體升高等。(4)骨髓檢查：多數病例為正常骨髓象，少數病例表現為血細胞減少。如合并噬血細胞綜合征，在疾病活動期可發現骨髓中有明顯組織細胞增多伴噬血現象，但無惡變證據。(5)影像學檢查：合并間質性肺疾病時可發現肺部間質性改變，胸腔積液。腹部B超可發現腹腔積液、膽囊璧增厚和腎臟增大。合并中樞神經系統表現時，頭顱CT、磁共振表現為陳舊性或活動性病灶，如腦實質出血、萎縮、水腫，腦白質和灰質病變，髓鞘形成障礙和腦實質鈣化等。(6)組織病理學檢查：組織病理學檢查受累器官(尤其是淋巴結和肝臟)中發現EBV感染的直接證據，并可以除外腫瘤等惡性疾病。
應用免疫熒光法測定血清EBV相關抗體已成為臨床常用手段，雖然各家實驗室條件不同結果可能有所差別，但目前取得的共識是：CAEBV患者EBV－衣殼抗原(CA)－IgG抗體(≥1∶640)，早期抗原(EA)－IgG抗體(≥1∶160)，部分CAEBV患者可能只有循環中EBV－DNA的升高[22]。首都醫科大學附屬北京兒童醫院的回顧性分析顯示，CAEBV患者在診斷初期可以出現6種不同的血清抗體類型，見表1。CA－IgG血清抗體滴度變化很大，從1∶80至1∶20 480，40.8%的患者表現為高抗體滴度(≥1∶5 120)，12.2%的患者表現為低抗體滴度(≤1∶640)。
慢性活動性EB病毒感染患者不同的抗體反應類型
Types of antibody response in patients with chronic active Epstein－Barr virus infection
慢性活動性EB病毒感染患者不同的抗體反應類型
Types of antibody response in patients with chronic active Epstein－Barr virus infection
| 反應類型 | 抗EB病毒抗體 | 所占比例(%) | |||
|---|---|---|---|---|---|
| VCA－IgG | VCA－IgM | EA－IgG | NA－IgG | ||
| 1 | ＋ | － | ＋ | ＋ | 54.9 |
| 2 | ＋ | － | ＋ | － | 15.5 |
| 3 | ＋ | ＋ | ＋ | ＋ | 5.9 |
| 4 | ＋ | ＋ | ＋ | － | 5.9 |
| 5 | ＋ | － | － | ＋ | 3.9 |
| 6 | ＋ | － | － | － | 3.9 |
注：CA：衣殼抗原；EA：早期抗原；NA：核抗原
CA：capsid antigen；EA：early stage antigen；NA：nuclear antigen
EBV核酸載量檢測可以區分EBV健康攜帶者的低水平復制和EBV感染的多種疾病的患者高水平活動性感染。實時熒光定量PCR(Real－time PCR)是目前最常用的監測EBV核酸載量的方法，具有較高的敏感性和特異性。不同的EBV感染相關疾病進行Real－time PCR檢測時所需的標本也不相同，對IM和腫瘤患者，使用血清或血漿標本；對于CAEBV，則外周血單個核細胞較好[23]。
其他可以使用的方法：在受累組織中(肝臟、淋巴結和腦等)進行原位雜交，檢測含EBV編碼的小RNA(EBERs)。使用Southern雜交方法，在病變組織或外周血中檢測出EBV－DNA。或者用免疫組織化學免疫印跡法在受累組織中可檢測到EBV潛伏蛋白。
2005年國際上提出了CAEBV的診斷建議指南，該指南中不再強調診斷CAEBV時病程需大于6個月，而是建議綜合各方面因素來診斷。最近中華醫學會兒科學分會感染學組、全國兒童EBV感染協作組提出了我國兒童CAEBV的診斷標準，將有助于國內兒童CAEBV的診治水平的提高[24]，見表2。
慢性活動性EBV感染的診斷標準
The diagnostic criteria of chronic active EBV infection
慢性活動性EBV感染的診斷標準
The diagnostic criteria of chronic active EBV infection
| 同時滿足下列Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ條者，可以診斷慢性活動性EBV感染 | |||
|---|---|---|---|
| Ⅰ.IM類似癥狀持續或反復發作3個月以上 | |||
| IM樣癥狀：發熱，淋巴結和肝脾大； | |||
| 已報道的其他系統并發癥，包括血液系統(如血細胞減少)、消化道(如出血與潰瘍)、肺(如間質性肺疾病)、眼(如視網膜炎)、皮膚(如牛痘樣水皰及蚊蟲過敏)和心血管并發癥(包括動脈瘤和心瓣膜病)等 | |||
| Ⅱ.EBV感染及引起組織病理損害的證據，滿足下列條件之一 | |||
| (1)血清EBV抗體滴度異常增高，包括抗VCA－IgG≥1∶640和抗EA－IgG≥1∶160，VCA－IgA和/或EA－IgA陽性 | |||
| (2)外周血單個核細胞中EBV－DNA水平高于102.5拷貝/μg DNA，或血清/血漿EBV－DNA陽性 | |||
| (3)受累組織中EBV－EBERs原位雜交或EBV－LMP1免疫組織化學染色陽性 | |||
| (4)Southern雜交在組織或外周血細胞中檢測出EBV－DNA | |||
| Ⅲ.排除目前已知自身免疫性疾病、腫瘤性疾病以及免疫缺陷性疾病所致的上述臨床表現 | |||
注：IM:傳染性單核細胞增多癥；EBV：EB病毒；VCA：病毒衣殼抗原；EA：早期抗原；EBV－EBERs：EBV編碼的小RNA；EBV－LMP1：EBV潛伏期膜蛋白1
IM：infectious mononucleosis；EBV：Epstein－Barr virus；EA：early stage antigen；VCA：virus capsid antigen；EBV－EBERs：EBV encoded RNAs；EBV－LMP1：EBV latent membrane protein 1
有可能為惡性淋巴瘤的前期表現，組織病理檢查很重要。同時要注意除外其他感染因素：如巨細胞病毒、單純皰疹病毒、腺病毒和利什曼原蟲、真菌、細菌等感染所致疾病。
某些原發免疫缺陷綜合征(Wiskott－Aldrich綜合征、X連鎖淋巴組織增殖綜合征和嚴重聯合免疫缺陷病等)，可以合并嚴重的EBV感染，臨床表現和CAEBV類似，需要注意鑒別。某些獲得性的免疫抑制疾病，如獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)合并EBV感染時亦可出現與CAEBV相似的臨床表型。EBV還可誘發一些自身免疫疾病的發作，而自身免疫性疾病又可導致EBV復制增多，或者使得處于潛伏感染狀態下的EBV可再次活化，臨床出現發熱、肝功能損害等表現。
研究發現阿昔洛韋、更昔洛韋、IFN－α、IL－2和阿糖胞苷等對CAEBV的治療均無明確療效[25]。免疫球蛋白只能中和循環中的病毒，對細胞內潛伏的病毒沒有效果。
糖皮質激素和環孢素的短期應用，可以緩解CAEBV的癥狀，因此曾被臨床廣泛采用。但是有報道指出，這類藥物并不能治愈CAEBV，對于原發或潛在疾病的治療同樣重要[26]。
IFN－α和IFN－γ作為免疫調節手段，均曾應用于臨床，據稱可減輕CAEBV的癥狀，但這些研究缺乏遠期隨訪，其療效還有待觀察。也有關于IL－2治療CAEBV有效的個例報道，但到目前為止，多數研究提示此類免疫調節治療無明顯治療效果[26]。某些細胞毒化療藥物，如環磷酰胺、蒽環類抗生素、長春新堿、依托泊苷(VP－16)和潑尼松等的應用，可以短期內緩解CAEBV的癥狀，但并不能治愈該病。而諸如自體淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK細胞)、自體EBV特異性CTLs細胞的輸注等治療方法，都曾造血干細胞移植術后并發EBV感染的淋巴增殖性疾病的治療，但遠期效果還有待觀察[27,28]。
Gotoh等[5]報道了15例CAEBV患者采用HSCT后，中位生存期達40個月。近年美國的一篇回顧性研究認為，HSCT在西方國家的CAEBV患者中是治療效果要優于免疫化學療法[3]。日本的一項研究發現，在18例兒童CAEBV患者接受降低預處理劑量的HSCT后，3年無病生存率達(85.0±8.0)%，3年存活率達(95.0±4.9)%[29]。
因此，目前的研究顯示allo－HSCT是CAEBV的可治愈性方法，但也存在相關移植并發癥的風險。在進行干細胞移植前，可參考日本學者的聯合化療方案，控制病情。包括：第一步抑制被激活的T淋巴細胞、NK細胞、巨噬細胞；第二步清除EBV感染的T淋巴細胞和NK細胞，如果EBV載量下降小于1 log值，可重復化療或使用新的化療方案[29]。在化療過程中，根據EBV－DNA載量和臨床特征對疾病狀態進行動態評估，如果化療期間疾病持續處于活動狀態(發熱、持續性肝炎、明顯的肝脾淋巴結腫大、全血細胞減少和/或進行性皮膚損害、外周血EBV－DNA升高)，應盡快行干細胞移植。
