免疫檢查點抑制劑會發生免疫相關不良事件，然而，該不良事件的模式和發生率會隨著腫瘤類型和檢查點抑制劑類別的不同而具有差異嗎？8月8日，加拿大瑪格麗特公主癌癥中心醫學腫瘤學和血液學系的Aaron Hansen博士在《Annals of Oncology》上的研究表明，不良事件的模式因腫瘤類型和藥物類別而不同。
背景和目的
因免疫檢查點抑制劑（ICI）表現出了良好的活性，已經促成一些ICI在多種實體腫瘤中獲批。為了增強抗腫瘤免疫應答，目前正在研究ICI與化療、靶向分子藥物和其他基于免疫的治療藥物的聯合用藥策略。成功的聯合用藥策略不僅要具有抗腫瘤免疫應答和良好的生存結局，也要有良好的毒性特征和耐受性。
ICI的免疫相關不良事件（irAE）與細胞毒藥物或分子靶向藥物造成的毒性不同，其發生毒性的時間可能延遲，而且也不遵循傳統細胞毒藥物所觀察到的周期模式，因此irAE的毒性機制仍然需要確定。
針對細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）、程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）或其配體（PD-L1）的ICI單克隆抗體（mAb）具有獨特的毒性特征。更好地理解irAE可更好管理患者的irAE，也會指導將來的ICI試驗設計，尤其是對聯合用藥方案進行的研究。因此，研究者進行了一項系統回顧，旨在識別不同腫瘤類型和ICI類別的irAE的模式和發生率。
方法
數據來源：
研究于2003~2015年11月對Medline、Embase和Cochrane數據庫進行了檢索。
研究選擇和數據采集：
兩對審查者依據入組標準選取了研究，并提取了數據。采集的數據包括研究規模、腫瘤類型、研究分期、ICI類別等。
研究目的：
首要目的為確定所有級別和≥3級irAE的發生率。次要目的為不同ICI類別和腫瘤類型間，irAE的比較。同時，也探討了irAE與其他研究或治療相關因素之間的相關性。
統計學分析：
比值比（OR）及其95%可信區間（CI）用于量化不同腫瘤類型、ICI藥物類別或藥物劑量對irAE發生率和嚴重程度的影響。多變量回歸模型用于分析irAE和臨床變量之間的相關性。
結果
試驗特征：
研究鑒別出48項試驗（6938例患者），其中針對僅CTLA-4的26項，僅PD-1的17項，僅PD-L1的2項，CTLA-4和PD-1的3項。
所有級別和≥3級irAE的發生率：所有ICI發生的最常見的irAE為內分泌系統（甲狀腺疾病，如甲狀腺功能減退癥和甲狀腺功能亢進癥；其次是垂體和腎上腺功能障礙）、胃腸道系統（腹瀉、結腸炎、惡心）、肺（肺炎）、皮膚（皮疹、皮膚瘙癢、白癜風）、肌肉骨骼系統（關節痛和肌肉痛）。疲勞、發熱和厭食等全身癥狀也常見。
不同ICI類別的irAE發生率：與PD-1 mAb相比，CTLA-4 mAb更常發生3/4級irAE（31% vs 10%；OR，4.0；95% CI，3.5~4.6）。CTLA-4 mAb更常發生所有級別的結腸炎（OR，8.7；CI，5.8~12.9）、垂體炎（6.5；3.0~14.3）和皮疹（2.0；1.8~2.3），而PD-1 mAb的肺炎（6.4；3.2~12.7）、甲狀腺功能減退癥（4.3；2.9~6.3）、關節痛（3.5；2.6~4.8）和白癜風（3.5；2.3~5.3）更頻繁。
圖1：PD-1 mAb vs CTLA-4 mAb的所有級別irAE的比較
不同組織學類型的irAE發生率：PD-1 mAb試驗中，研究最多的3個腫瘤類型為黑色素瘤（2048例）、非小細胞肺癌（NSCLC，1030例）、腎細胞癌（RCC，573例）。與NSCLC相比，黑色素瘤的胃腸道irAE和皮膚irAE的發生率較高，而肺炎發生率較低。與RCC相比，黑色素瘤患者關節炎和肌痛更常見，而肺炎和呼吸困難在RCC中常見。
圖2：NSCLC和黑色素瘤的所有級別irAE的比較
圖3：黑色素瘤和RCC的所有級別irAE的比較
不同ICI劑量水平的irAE發生率的差異：雖然irAE發生率隨著劑量水平的增加而成比例的增加，但是被證實具有統計學顯著性的僅為納武單抗治療者的肺炎：10mg vs 3mg（HR，2.76；95% CI，1.23~6.18）。
多變量分析：多變量邏輯回歸模型顯示，僅有ICI的類別與irAE風險顯著相關：與PD-1相比，CTLA-4可顯著增加結腸炎風險（OR，3.12；95% CI，1.06~9.24；P=0.04），顯著降低肺炎風險（OR，0.03；95% CI，0.01~0.15；P<0.001）。
造成停藥或死亡的irAE的發生率：納入的臨床試驗，對因irAE而造成的停藥的報道結果不一致。在PD-1試驗中，停藥率為3%~12%；CTLA-4試驗為3%~25%。最常見的造成停藥的irAE為腹瀉/結腸炎。在PD-1試驗中，造成死亡的irAE極為罕見（帕母單抗，0.1%；納武單抗，0.3%），并且最常繼發于肺炎。CTLA-4試驗中，死亡更可能繼發于胃腸道事件，包括腹瀉、結腸炎和結腸穿孔。
結論
CTLA-4 mAb和PD-1 mAb具有不同的irAE特征。不同的免疫微環境促成了組織學特異性irAE模式。隨著ICI試驗中更多數據的出現，會鑒別出其他腫瘤依賴性irAE的特征。
點評
此研究證實了之前從未報道的irAE的一些新的重要方面。研究顯示，當接受PD-1抑制劑治療時，不同腫瘤（黑色素瘤、NSCLC、RCC）具有不同的irAE特征。由于接受相同ICI治療的不同腫瘤類型的患者中，抗腫瘤免疫應答具有差異，因此，此結果并不令人驚訝。腫瘤微環境、免疫滲透、適應性免疫應答和新抗原的形成，都會受到組織學的影響，因此，這就是為何不同腫瘤類型的irAE具有差異的一個原因。
過去一年，抗PD-1/PD-L1 mAb已經獲批用于順鉑難治性頭頸部癌癥和尿路上皮癌的治療。有趣的是，帕母單抗獲批用于NSCLC的一線用藥，局限于PD-L1陽性和非ALK、非EGFR突變患者。這些癌癥的轉化醫學研究正在努力闡明腫瘤微環境的差異、腫瘤異質性對腫瘤微環境和免疫應答的影響、其他治療方案對腫瘤微環境的影響。所有這些因素都可能影響之后發生的毒性。識別不同治療方案相關的特異性毒性特征將需要不懈的努力和大型的數據分析。
需要注意的是，在真實世界中，此研究的結論將更加明顯。因此，需要更深入的了解irAE的機制，從而鑒別出可以預測毒性發生率或預測不可能對糖皮質激素產生應答的生物標志物。這些生物標志物將影響irAE的管理。此外，還應鑒別出與較高irAE相關的臨床因素，如既往治療或合并癥。
Tumor- and class-specific patterns of immune-related adverse events of immune checkpoint inhibitors: a systematic review.
https://academic.oup.com/annonc/article/doi/10.1093/annonc/mdx286/4077055/Tumor-and-class-specific-patterns-of-immune
