癌癥治療面臨最大的困難就是耐藥性。近日，英國癌癥研究所的科學(xué)家們通過基因編輯技術(shù)發(fā)現(xiàn)了一種突變，它能使癌細胞對olaparib和其他PARP抑制劑等突破性的癌癥療法產(chǎn)生耐藥性。這一研究結(jié)果可以幫助預(yù)測哪些患者會對PARP抑制劑產(chǎn)生耐藥性，并允許醫(yī)生盡早改變治療方案。
Killer T cells surround a cancer cell. Credit: NIH
這項研究由英國癌癥研究所（ The Institute of Cancer Research）和英國乳腺癌研究慈善機構(gòu)（Breast Cancer Now）資助，并于5月4日以 “Genome-wide and high-density CRISPR-Cas9 screens identify point mutations in PARP1 causing PARP inhibitor resistance”為題發(fā)表在《Nature Communications》雜志上。
1檢測到PARP1突變PARP1對于修復(fù)受損的DNA至關(guān)重要，并且是olaparib和其他PARP抑制劑的重要靶點。PARP抑制劑對那些由于BRCA基因遺傳錯誤而在DNA修復(fù)方面已經(jīng)存在缺陷的患者特別有效。
而Olaparib在英國國家醫(yī)療服務(wù)系統(tǒng)（NHS）中適用于繼發(fā)BRCA突變的女性卵巢癌患者。這是有史以來第一個被批準(zhǔn)用于治療卵巢癌遺傳基因缺陷的癌癥藥物，目前正在進行用于乳腺癌的評估。
在這項最新研究中，研究人員利用 “CRIPSR-Cas9”基因編輯技術(shù)在PARP1區(qū)域誘導(dǎo)突變，并用熒光蛋白標(biāo)記突變蛋白，以便跟蹤其效應(yīng)。結(jié)果觀察到，特定突變對PARP1的影響以及癌細胞對PARP抑制劑（如olaparib和talazoparib）的敏感性。
具體來說，特定的PARP1突變破壞了蛋白質(zhì)與DNA結(jié)合的能力，這意味著PARP抑制劑不能在DNA損傷部位將癌細胞捕獲。研究人員發(fā)現(xiàn)，BRCA1基因中存在某些突變的癌細胞可以在PARP1的DNA修復(fù)功能缺失的情況下存活，從而使其對PARP抑制劑產(chǎn)生耐藥性。這與他們最初的預(yù)測相反。
研究團隊表示，需要在患者中檢測更多的PARP1突變進行更深入的研究。他們正在嘗試應(yīng)用這種基因編輯方法來研究其他藥物是如何產(chǎn)生耐藥性的，以及是否可能預(yù)測這種耐藥性的進展速度。
2業(yè)內(nèi)一致好評研究作者、倫敦癌癥研究所癌癥基因組學(xué)研究員Stephen Pettitt博士說：
“PARP抑制劑是一種非常令人興奮的新藥，對BRCA突變的女性尤其有效。但不幸的是，與許多其他治療方法一樣，癌細胞最終會產(chǎn)生耐藥性。”
“我們的研究發(fā)現(xiàn)了為什么癌細胞對PARP抑制劑(如olaparib)產(chǎn)生耐藥性的原因之一。通過檢測我們發(fā)現(xiàn)的突變，可以為患有乳腺癌和卵巢癌的女性提供更個性化的治療，讓醫(yī)生能夠判斷是否應(yīng)該使用olaparib。”
研究負責(zé)人、倫敦癌癥研究所癌癥基因組學(xué)教授Chris Lord教授說：
“癌癥耐藥性是我們在癌癥治療中面臨的主要挑戰(zhàn)。這項最新研究可以告訴我們?yōu)楹伟l(fā)生耐藥性，并為我們提供預(yù)測新型靶向藥物反應(yīng)的新方法。
“我們希望我們的研究能夠幫助醫(yī)生在一開始就使用最好的藥物，對早期的耐藥性迅速做出反應(yīng)，并找出最好的聯(lián)合治療方法來克服耐藥性。”
英國癌癥研究院首席臨床醫(yī)師Charles Swanton教授說：
“這項使用最新的分子技術(shù)展示了，針對腫瘤對PARP抑制劑產(chǎn)生耐藥性的新方法。重要的是，這種耐藥性可能會影響未來治療方案的成功，因此增加我們對耐藥性的理解意味著我們可以設(shè)計出更好的治療方案，并預(yù)測患者對未來治療的反應(yīng)。”
英國Breast Cancer Now的首席執(zhí)行官Baroness Delyth Morgan說：
“令人難以置信的是，這項研究確定了可能導(dǎo)致對PARP抑制劑產(chǎn)生耐藥性的基因突變，這將有助于我們最大限度地利用這一開創(chuàng)性藥物。
“如果我們要阻止女性死于這種毀滅性的疾病，那么乳腺癌耐藥性是我們必須克服的一個主要障礙。我們必須明確地知道癌細胞如何以及何時開始適應(yīng)并抵制治療，這樣我們才能比難以捉摸的癌細胞領(lǐng)先一步。”
“識別特定的突變表明乳腺癌細胞對PARP抑制劑產(chǎn)生耐藥性的可能性，這有助于進一步指導(dǎo)PARP抑制劑在臨床中的使用。這一重要發(fā)現(xiàn)或可以幫助臨床醫(yī)生確定誰將從這些藥物中獲益最多，追蹤治療在何時變得無效，以及何時改變治療可能是最合適的。”
“像這樣的研究，為一些患有乳腺癌的女性提供了新的治療方案，可以幫助我們接近更個性化的治療方法。”
責(zé)編：風(fēng)鈴
End
