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妊娠合并酮癥酸中毒是一種可危及孕婦與胎兒生命的嚴重并發癥，其發病誘因包括長期饑餓（如妊娠劇吐進食不足）、高脂飲食、酒精中毒、糖尿病治療不當、創傷、分娩、感染等因素，導致糖代謝紊亂，脂肪酸分解加速，肝臟產生酮體增加，繼而發生代謝性酸中毒。目前引起大家關注的妊娠期酮癥酸中毒主要是饑餓性酮癥酸中毒和糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis, DKA）兩大類。對于妊娠期合并糖尿病酮癥酸中毒沒有一個很準確的實際發病率，因為相關流行病學資料大部分是基于病例報道、小樣本的回顧性研究及綜述報道。有資料顯示，妊娠期合并糖尿病的發病率是6%～7%，而其中90%為妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus, GDM）[1]，其中酮癥酸中毒的發生率很低，為1%～3%[2-3]。此外，近些年關于饑餓性酮癥酸中毒的資料大多是病例報道，所以其發病率沒有一個具體統計。本文主要對妊娠期酮癥酸中毒的發病誘因、對母兒的影響、不同原因引起的酮癥酸中毒的相關治療等方面進行討論。

關于能量代謝，在骨骼肌、心肌等肝外組織，脂肪酸β-氧化產生的乙酰CoA直接進入三羧酸循環徹底氧化功能。而肝細胞產生的大量乙酰CoA除了通過氧化供能外，還在線粒體內被轉化為酮體，酮體包括乙酰乙酸、β羥丁酸、丙酮。肝臟產生酮體，不能利用酮體，酮體溶于水，分子小，能通過血腦屏障及肌肉的毛細血管壁，是肌肉及腦的重要能源。長期饑餓、葡萄糖供應不足時，酮體代替葡萄糖成為肌肉和腦組織的主要能源[4]。

正常情況下，血中僅有少量的酮體，為0.03～0.05 mmol/L。在饑餓、高脂飲食及糖尿病時，脂肪動員加強，產生大量的乙酰CoA不能被完全氧化功能，酮體生成增加，當血酮體＞2 mmol/L時，稱為酮血癥，尿中有酮體排出稱為酮尿癥，兩者統稱為酮癥[5]。酮體為酸性產物，消耗體內儲備堿，pH值下降，導致酮癥酸中毒發生。1型糖尿病患者有自發酮癥酸中毒的傾向，而2型糖尿病在胰島素中斷、飲食不當、感染、創傷等誘因下也可發生酮癥酸中毒。無基礎疾病的患者在長期禁食狀態下，因為能量供應不足，也可發生酮癥酸中毒。

酮癥酸中毒為糖、脂肪酸、蛋白質三大物質的代謝紊亂，可出現高血酮、酸中毒、脫水、周圍循環衰竭、中樞神經功能障礙，伴或不伴高血糖。嚴重時可出現昏迷，延誤診斷或缺乏合理診治時可致死亡。而因為妊娠期代謝的一些生理改變，妊娠期發生酮癥酸中毒的風險增加。

正常妊娠可出現致糖尿病的生理性改變，胰島素抵抗增加，使脂肪分解增加，酮體生成增多。妊娠3個月后，隨著胎盤的形成，胎盤合成的雌激素、孕激素、胎盤生乳素等激素均具有胰島素抵抗的功能，使妊娠期婦女對胰島素的敏感性下降，且胎盤生乳素有促進脂肪分解的作用，所以妊娠期與非妊娠期相比，有發生酮癥的易感性[5-6]，且隨著孕周的增加，胰島素抵抗增強，更容易發生酮癥酸中毒[7]。

饑餓性酮癥通常是因為妊娠劇吐或進食不足，導致能量攝入不足，葡萄糖貯存不足，當糖原被消耗時，脂肪酸代謝活躍但氧化不全，酮體產生過多在血中積聚，尿中出現酮體，如不及時糾正，則進一步發展成為酮癥酸中毒，引起一系列的癥候群[8]。同時應用β受體激動劑（利托君）和糖皮質激素時，也能加重饑餓性酮癥酸中毒[6]。在非妊娠期，正常機體在長期饑餓時很少發生酮癥酸中毒，通常經過14 d后會出現嚴重后果，酮體濃度是逐漸增加的，且通常pH＞7.3[9]。而正常妊娠時，尤其是孕中、晚期，對饑餓的反應比較敏感，稱為“加速饑餓”，可出現低血糖、酮體升高、游離脂肪酸濃度增加。較早的研究發現，在妊娠期禁食18 h即可看到以上的代謝變化，而在非妊娠期禁食36 h才會出現以上變化[10-11]。所以妊娠期短期的饑餓或攝入不足就可能會很快導致酮癥酸中毒，而且當患者代謝出現嚴重紊亂時，臨床癥狀可能不與其成正比[7,12]，應該引起臨床醫生的重視。

而孕期DKA常出現于未及時診治的糖尿病患者、未及時應用胰島素或調整胰島素用量不足、感染誘發、應用β受體激動劑和糖皮質激素、宮縮疼痛刺激或手術刺激等。少數孕婦可因為嚴格控制飲食致攝入不足，胰島素用量未下調，導致低血糖，出現饑餓性酮癥。孕期的代謝變化特點使糖尿病孕婦更容易發生DKA，非妊娠期發生DKA時血糖多在16.7 mmol/L以上，而妊娠期孕婦血糖輕度升高即可發生DKA[13]。

酮癥酸中毒對母體的影響主要是酸中毒、嚴重脫水、電解質失衡，進一步可致周圍循環衰竭及中樞神經功能障礙。β羥丁酸、乙酰乙酸及蛋白質分解產生的有機酸增加，大量消耗體內儲備堿，循環衰竭、腎臟排出酸性代謝產物減少導致酸中毒；嚴重高血糖、高血酮和各種酸性代謝產物引起滲透性利尿，大量酮體從肺部排出帶走大量水分，同時惡心、嘔吐加重脫水；滲透性利尿使鈉、鉀、氯等大量丟失，同時攝入減少，引起電解質紊亂。嚴重脫水使血容量明顯減少，如未能及時糾正，可導致低血壓、組織灌注減少，引起少尿。血肌酐和尿素氮水平升高，嚴重者可致無尿甚至腎衰竭。在嚴重脫水、循環障礙、細胞缺氧等多種因素綜合作用下，可致腦細胞失水或水腫、中樞神經功能障礙[4-5,13-15]。血液濃縮、腎功能減退時鉀離子滯留以及酸中毒時鉀離子由細胞內轉移到細胞外，因此血鉀濃度可正常甚至偏高，掩蓋體內缺鉀狀態。而隨著治療進行，如大量補液、使用胰島素，使鉀離子從細胞外轉移到細胞內，血鉀水平明顯下降，引起嚴重的低鉀血癥，誘發心律失常，甚至心臟驟停，是引起患者死亡的主要原因[5]。

酮體和血糖能夠通過胎盤屏障，孕早期發生酮癥酸中毒，使胎兒畸形發生率增加。孕中晚期發生酮癥酸中毒時，滲透性利尿和嚴重脫水導致子宮胎盤的灌注減少，母體酸中毒可導致胎盤血流減少、胎兒缺氧及酸中毒，嚴重時引起胎死宮內[14]，電解質紊亂還可誘發胎兒心律失常甚至心臟驟停。妊娠期發生酮癥酸中毒時，圍產兒的患病率和病死率明顯增高，且與孕婦酮癥酸中毒的程度相關。此外，酮癥酸中毒遠期可影響新生兒的智力與中樞神經功能的發育。有研究發現，孕期血酮濃度與其后代出生后第2年的智力發育指數相關[16]。

由于酮癥酸中毒是威脅母兒生命的嚴重并發癥，因此早期診斷、積極治療非常重要。妊娠早期因為血β-HCG升高引起的惡心、嘔吐導致入量不足，饑餓性酮癥時有發生，而隨著孕周增加，胰島素抵抗增加，對于饑餓的敏感性增加，糖尿病患者如有胰島素應用不當、感染等誘發因素時，饑餓性酮癥、DKA的發生率增加，尤其對于進入產程的孕婦，由于宮縮疼痛刺激、進食少、胰島素未及時減量等因素，更成為了酮癥酸中毒的高危人群。

發生酮癥酸中毒時，可以出現疲乏、食欲減退、尿量減少、呼吸深快、呼氣中有爛蘋果味等臨床癥狀，嚴重者出現昏迷、中樞神經功能障礙，實驗室檢查包括：血酮體＞5 mmol/L、尿酮體陽性、pH＜7.35、二氧化碳結合力＜13.8 mmol/L、電解質紊亂[17]。妊娠期血糖＞13.9 mmol/L甚至更低即可發生DKA，而饑餓性酮癥酸中毒時血糖偏低，下面針對其相關處理進行討論。

 （一）糖尿病酮癥酸中毒 

孕期胰島素應用不當或未及時調整用量、產程中疼痛刺激，以及應用β受體激動劑等保胎藥、糖皮質激素時，均可誘發DKA。去除誘因，減少酮體和其他不良代謝產物的產生，對于控制DKA非常重要，同時還要針對性地糾正低血容量、酸中毒、高血糖和電解質紊亂。妊娠晚期發生DKA應同時行胎兒監護，了解胎兒宮內狀況。

補液是治療DKA的關鍵措施，主要通過恢復血容量增加組織灌注，原則是先快后慢、先鹽后糖。開放兩條靜脈或中心靜脈置管[14]，首選等滲液體，如0.9%氯化鈉和林格氏液。DKA的補液量一般為100 ml/kg[18]，在治療開始的2 h內要快速補充0.9%氯化鈉溶液1 000 ml；然后減慢補液速度，一般為250 ml/h；在血糖下降至13.9 mmol/L時，改用5%葡萄糖溶液加胰島素治療[13]。在治療開始的24 h內應該補充失水量的75%，接下來24 h補充剩余的25%液體量[14-15]。補液期間應進食，鼓勵飲水，對于伴有妊娠期高血壓等疾病的孕婦，輸液量大、速度過快，容易導致肺水腫及心功能衰竭[13]，應適當控制輸液量及速度。

采用低劑量短效胰島素持續靜脈滴注。因為組織低灌注導致皮下注射胰島素吸收受限，所以靜脈應用胰島素更加有效[19]。如果血糖大于13.9 mmol/L，應將胰島素加入0.9%氯化鈉溶液中，以0.1 U/(kg·h)的速度靜脈點滴，使血清胰島素濃度恒定達到100～200 μU/ml，有抑制脂肪分解和酮體生成的最大效應及相當強的降血糖效應[15]。血糖過高者（＞16.6 mmol/L），先予胰島素0.2～0.4 U/kg一次性靜脈注射；在維持胰島素靜點時，每小時監測1次血糖，要求血糖每小時下降3.9～5.6 mmol/L，達不到此標準者，可能存在胰島素抵抗，應將胰島素用量加倍[17]。當血糖下降至13.9 mmol/L時，應用5%葡萄糖溶液，按比例加入胰島素（每2～4  g葡萄糖加入1個單位胰島素），直至血糖降至11.1 mmol/L、尿酮體陰性、并可平穩過渡到皮下注射胰島素時停止補液[17]。

如前所述，治療前的血鉀水平并不能真實反映體內缺鉀程度，隨著補液和胰島素治療，血鉀水平會急劇下降，所以應嚴密監測血鉀水平和尿量，及時補鉀，根據鉀離子的濃度調整補鉀的量和速度。為減少致命的心律失常發生，最好通過靜脈補充氯化鉀，使血鉀水平維持在4～5 mmol/L[14,18]。通過控制血糖和糾正低血容量后，酸中毒大多可以糾正， 不推薦常規應用碳酸氫鹽[20]，其可能引起堿中毒，降低對腦組織和胎兒的供氧，推薦在嚴重酸中毒（pH＜7.0）或合并心功能障礙、休克、敗血癥時應用碳酸氫鹽[21]，但需要更多的研究來權衡這種治療的利弊。關于妊娠合并糖尿病的指南中提出，在pH＜7.1、二氧化碳結合力＜10 mmol/L、HCO-3＜10 mmol/L即可補堿，一般用5%NaHCO3 100 ml+注射用水400 ml，用200 ml/h的速度靜脈滴注，至pH≥7.2或二氧化碳結合力＞15 mmol/L時停止補堿[17]。 

妊娠晚期發生DKA，建議持續胎心監護直至代謝紊亂糾正。胎心監護可能出現變異減少、無加速、晚期減速，還可能會出現胎兒生物物理評分或血流動力學的異常，這些異常指標的出現和嚴重程度取決于母體代謝紊亂的程度[14,22]?？梢酝ㄟ^吸氧、左側臥位、糾正代謝紊亂改善胎兒宮內缺氧狀況，DKA所致的胎兒窘迫亦可隨酸中毒糾正而恢復。所以出現胎兒窘迫并不需要立即終止妊娠[3,5,13]，但是當酸中毒不能及時糾正或滅酮糾酸后胎兒窘迫持續存在，建議盡早終止妊娠，以防胎死宮內。

 （二）饑餓性酮癥酸中毒 

饑餓性酮癥酸中毒的主要誘因是嚴重嘔吐、腹瀉、持續饑餓或者是產程中因疼痛刺激導致入量不足，通常血糖是偏低的。但有時即使已經發生了嚴重的代謝紊亂，而孕婦并沒有嚴重的臨床癥狀，可能因此延誤重要的治療時機。因此，對于有以上高危因素的孕婦，需要監測尿酮體，如尿酮體為陽性，需要完善動脈血氣分析，明確有無酸中毒及電解質紊亂發生，同時監測胎兒情況[6]。近年來，有關妊娠期饑餓性酮癥酸中毒的資料大多為病例報道或小樣本的回顧性研究，對于其相關處理沒有統一的標準。

在治療原則上，首先應該去除誘因、鼓勵患者進食，同時需要補充血容量、糾正酸中毒及電解質紊亂。饑餓性酮癥酸中毒主要是因為葡萄糖供應不足誘發，近年來的文獻報道主要討論了選擇何種靜脈擴容液體及是否應用胰島素，其他治療原則同DKA。

 臨床上經常靜脈輸注5%葡萄糖溶液，但是5%葡萄對于改善代謝紊亂的作用很小，并不能有效的補充血容量和能量供應[6]。在Patel等[12]的病例報道中，應用5%葡萄糖溶液改善代謝紊亂，但是該患者分娩前1小時pH為7.25，剖宮產術后9小時pH值進一步惡化為6.86，支持了上述觀點。10%的葡萄糖溶液更適合補充容量及能量，而且可以與含鈉溶液聯合擴容，如果酮癥酸中毒不能有效改善，必要時在葡萄糖中加胰島素[6]。

在Burbos等[23]的病例報道中，對饑餓性酮癥的患者先應用0.9%氯化鈉和乳酸鈉補充血管容量，患者在治療第5天出現酸中毒的癥狀，隨后改為靜脈輸注10%葡萄糖溶液，患者的癥狀及生化指標逐漸好轉，在第13天順利出院，且妊娠結局良好。該報道指出，妊娠期長期饑餓的病人需要及時補充碳水化合物，足夠的碳水化合物能刺激機體內生的胰島素分泌，而且能抑制酮體產生，對于機體胰島素不足的患者（如發生饑餓性酮癥的糖尿病患者），血糖應該嚴密監測，而且胰島素也推薦作為治療的一部分。

在另外一篇報道中，應用10%葡萄糖溶液加入一定劑量的胰島素，經過5 d的治療后代謝紊亂被糾正，妊娠結局良好[24]。在此篇報道中，對近10年饑餓性酮癥酸中毒的病例報道所提到的補液方案進行了歸納比較，提出應用一定劑量的胰島素，可以抑制酮體產生、降低血糖、改善代謝紊亂，同時可以縮短住院時間，降低新生兒發病率，并建議在將胰島素用于饑餓性酮癥酸中毒的治療的同時，更多地研究胰島素在降低母兒不良結局方面的作用[6,12,23-25]。所以，在饑餓性酮癥酸中毒的治療中，應用10%葡萄糖溶液與胰島素似乎更加有效，這需要更多的文獻資料加以證實。但是對于饑餓性酮癥酸中毒是否靜脈應用碳酸氫鈉，尚沒有資料報道。

臨床醫生應充分認識妊娠期酮癥酸中毒的危害、發生特點及相關治療，及時診斷、糾正病因、積極補液和胰島素補充治療，對于改善母兒的預后非常重要。

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