中國母胎醫學、重慶圍產聯合《中國實用婦科與產科雜志》微信平臺共同發布
本文刊于 中國實用婦科與產科雜志
2017年11月 第33卷 第11期
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摘要：妊娠合并糖尿病是導致死胎發生率升高的一個重要危險因素，其發生機制復雜。高血糖、低血糖誘發的微血管病變可能是死胎的關鍵環節。隨著妊娠合并糖尿病篩查方法的普及、產前監護和治療措施的改進，死胎的發生率明顯下降。重視妊娠期糖尿病的規范化管理，尤其是開展孕前咨詢、加強孕期高血糖的篩查與管理、合理監護、及時終止妊娠是降低死胎發生的關鍵。
關鍵詞：死胎；妊娠；糖尿病；微血管病變；高血糖；低血糖
妊娠合并糖尿病包括孕前糖尿病（pregestational diabetes mellitus，PGDM）和妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）。PGDM主要包括1型糖尿病和2型糖尿病，GDM是孕期首次診斷的糖尿病，是妊娠期最常見的合并癥之一。近年來隨著二孩政策的開放、高齡和肥胖孕婦的增加及孕期糖尿病篩查策略的轉變，PGDM及GDM的發生率顯著升高，文獻報道，我國GDM的發病率達17.5%。眾所周知，GDM增加巨大兒、肩難產、剖宮產、遠期2型糖尿病及其他孕產期并發癥、圍產兒并發癥及死胎等的發生風險。近年來全球對死胎的理解和重視越發深入。
2011年及2014年，柳葉刀雜志分別推出死產及新生兒系列專題。2015年，WHO在《關于婦女、兒童、青少年健康問題的全球戰略（2016—2030）》中明確指出下一階段的全球可持續發展目標（sustainable development goals，SDGs）的首要任務是消除可預防的死亡，包括母體、新生兒、兒童、青少年的死亡以及死產。如何有效防治妊娠合并糖尿病導致的死胎也成為研究的熱點。本文回顧性復習了妊娠合并糖尿病有關胎兒死亡的發生率、危險因素、可能機制等相關文獻，總結成文以期為臨床提供參考。
1.死胎的定義
WHO關于死胎的定義是不論妊娠時長，胎兒作為妊娠產物在從母體內完全排出或取出前死亡即為死胎。盡管WHO在定義死胎時有意避免提及出生體重或孕周，但是為了數據處理的可行性，又制定了死胎登記標準：即所有出生時體重≥500 g的胎兒或嬰兒，都應進行登記。各國的死胎登記制度所采用的孕周和出生體重也不盡相同，我國目前并沒有完善的死胎登記制度，而是以圍產兒（孕周≥28周、出生體重≥1000 g）的登記制度來獲取死胎的數據。在發達國家死胎的發生率0.13%～0.88%，平均為0.35%，且大部分為胎死宮內，分娩時死亡占死胎的5%～10%，但在資源匱乏地區和發展中國家分娩時的胎兒死亡占絕大多數。
2.死胎的危險因素
死胎的具體原因復雜，機制并不清楚。胎兒窘迫和缺氧、胎兒畸形、胎兒染色體非整倍體、胎盤功能不全、胎母輸血、孕婦全身感染和敗血癥、妊娠期糖尿病、系統性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征等均可能導致胎死宮內。目前大多數的文獻認為與死胎相關的危險因素包括：年齡（25～29歲年齡組的產婦死胎率最低，15歲及以下年齡組的死胎率是25～29歲年齡組的2.2倍，15～19歲年齡組比其高出了38%，35～39歲年齡組比其高出了33%，40～44歲年齡組是其2倍，45歲及以上年齡組是其2.8倍）、既往死胎史（aOR 5.91，95% CI 3.18～11.00）、糖尿病（aOR 2.5，95% CI 1.39～4.48）、吸煙（aOR 1.55，95% CI 1.02～2.35）、肥胖或超重（aOR 1.72，95% CI 1.22～2.43）和多胎妊娠（aOR 4.59，95% CI 2.63～8.00）等。
3.妊娠合并糖尿病與死胎
妊娠期間的糖尿病與死胎的關系一直備受關注。研究發現，孕期未進行GDM篩查是足月不明原因死胎的三大常見原因之一。孕前糖尿病的死胎風險及總體圍產兒死亡風險明顯比普通人群高。其中1型糖尿病合并妊娠死胎的風險是正常人群的3～5倍，2型糖尿病與1型糖尿病類似，死胎風險是正常人群的2～5倍，而GDM與死胎的風險不如孕前糖尿病顯著，其死胎的風險是正常人群的1.5～2.3倍。如果糖尿病孕婦還合并肥胖、高齡、胎兒畸形及胎兒生長受限等，其死胎的風險則會相應增加。
4.妊娠合并糖尿病死胎的可能機制
妊娠期母體為了保證胎兒的生長發育會發生一系列的生理變化，其中糖代謝的變化是非常明顯的，胰島素抵抗是GDM的主要病理生理學機制，表現為空腹血糖水平的下降、體內抗胰島素樣物質（如胎盤泌乳素、雌激素、孕酮、皮質醇和胎盤胰島素酶等）致胰島素敏感性下降。為了維持正常糖代謝水平，胰島素需求量相應增加，對于胰島素分泌受限的孕婦，因不能維持這一生理代償變化而導致血糖升高，使原有糖尿病加重或出現GDM。妊娠合并糖尿病時，可給母兒帶來一系列的并發癥，其死胎發生率高于正常孕婦。通常認為高血糖及血糖控制不佳的糖尿病孕婦更容易發生死胎。糖尿病導致死胎的具體機制目前尚不清楚，涉及的相關因素眾多且存在交互作用。可能的作用機制總結如下。
4.1 母胎界面的微血管病變 PGDM患者常伴有糖尿病全身多系統微血管病變，尤見于病程較長的糖尿病患者。滋養細胞侵入失敗可導致孕早期胚胎丟失，微血管病變增加絨毛淺侵入風險，導致子宮胎盤血流減少和血管阻力增加，母胎界面的螺旋動脈血管重構率降低，影響隨后的絨毛分化及成熟，導致孕中晚期的胎盤功能低下，從而影響胎兒的生長發育和宮內的安全。這個過程類似于妊娠期高血壓疾病的發病機制，其結果導致小于胎齡兒、子癇前期、胎盤早剝等并發癥的發生率增加，明顯增加死胎的風險。
4.2 高血糖 高血糖導致的死胎約占妊娠合并糖尿病死胎的一半。無論孕婦合并哪種糖尿病，高水平的血糖將通過胎盤直接進入胎兒體內，導致胎兒高血糖，繼而誘發胎兒的高胰島素血癥。在未經合理治療的高血糖孕婦中通常可觀察到臍帶血高胰島素水平。高水平的胎兒胰島素、血糖、氨基酸、脂肪濃度導致脂肪細胞有絲分裂、增加潛在的胎兒脂肪堆積。胎兒宮內的過度生長，使胎兒氧需求增加。胎兒氧需求和氧供應的不平衡導致胎兒、胎盤組織缺氧繼而出現胎兒代謝性酸中毒。除了胎兒酸中毒外，胎兒窘迫可刺激血管內皮生長因子和纖維母細胞生長因子的分泌。當這些因子擴散通過胎盤時，導致胎盤血管的過度形成以增加母胎交換面積。妊娠合并糖尿病時長期胎兒宮內缺氧的常見胎盤病理改變是胎盤絨毛的血管過度形成。胎兒窘迫調節一氧化氮的產生，導致絨毛血管的進一步擴張。有時，這些絨毛血管不成熟（結合孕齡的絨毛不成熟是糖尿病孕婦胎盤常見的組織學發現），不能支持快速生長的胎兒需求。胎兒為適應宮內慢性缺氧的環境而繼發骨髓外造血和促紅細胞生成素明顯升高，出現多血質和血液濃縮的現象。母親嚴重高血糖伴發糖尿病酮癥酸中毒時，可導致胎兒體內乳酸堆積，上述一種或多種因素相互作用，從而增加死胎的風險。
4.3 低血糖 低血糖是指成年人空腹血糖濃度低于2.8 mmol/L，糖尿病患者血糖值≤3.9 mmol/L即可診斷低血糖。妊娠期間由于生理性的變化，空腹血糖值不應低于3.3 mmol/L，餐后2 h的血糖值不應低于4.4 mmol/L。低血糖在孕期是一個非常危險的事件，可分為嚴重低血糖、有癥狀記錄的低血糖、無癥狀低血糖、可能有癥狀低血糖和假性低血糖。約75%的糖尿病孕婦在孕期至少經歷1次低血糖。目前不清楚低血糖是否可導致死胎。血糖是胎兒生長發育的一種主要營養物質，因此，有學者推測母體持續低血糖可能導致子宮胎盤血流降低和胎兒生長受限，而血糖過低加速脂肪分解，產生酮體過多，導致胎兒酸中毒，可能導致死胎，但目前仍缺乏足夠的資料證實。
4.4 胎盤微環境改變 胎盤在GDM的發生發展中起到重要作用；而GDM反過來也會引起胎盤功能和結構的改變。GDM孕婦的胎盤絨毛成熟不良、干絨毛小動脈管壁增厚及管腔狹窄、絨毛間質血管過度充盈。這些改變導致胎盤供血減少，引起胎兒供氧和給養不足。胎盤激素和蛋白表達及分泌失調導致孕期胰島素抵抗和GDM的發生，而持續代謝異常狀態又引起胎盤的重構和功能的異常，從而通過營養供給的調控影響胎兒的生長發育。既往研究已發現，GDM和正常孕婦胎盤存在多種蛋白表達差異，包括轉鐵蛋白（transferrin）、瘦素（leptin）、脂聯素（adiponectin）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-a，TNF-α）、白細胞介素6（interleukin 6，IL-6）和新近發現的抵抗素（resistin）、內脂素（visfatin）等。胎盤蛋白組學研究也發現，通過雙向電泳凝膠分析妊娠期糖尿病孕婦胎盤蛋白質組與正常糖耐量孕婦胎盤蛋白質組存在較大差異，這些差異蛋白分子功能涉及凝血、信號傳導、抗凋亡、三磷酸腺苷結合、磷脂結合、鈣離子結合、血小板活化和蛋白合成等功能，其中的Annexin A2和14-3-3 protein ζ/δ可能參與胰島素信號通路，而Annexin A5和Ras related protein Rap1A可能與凝血和纖溶相關。
4.5 胎兒畸形 胎兒畸形也是死胎的一個主要原因。高血糖會導致有絲分裂的超氧自由基的產生，激活各種代謝途徑，產生各種毒性物質從而對胚胎產生損害，導致胎兒畸形。研究顯示，HbA1c≥8.5%時胎兒出現先天畸形的發生率達20%。孕期常見的由母體高血糖導致的先天畸形是心血管畸形。Simeone等研究發現，PGDM孕婦的胎兒發生先天性心臟病的風險明顯升高（OR 3.6，95% CI 3.0～4.9）。其他器官畸形包括神經系統畸形、胃十二指腸畸形（左結腸小、肛門閉鎖）等。而Balsells等研究發現，GDM孕婦發生嚴重胎兒畸形的風險明顯升高（OR 1.4，95% CI 1.22～1.62）。
4.6 其他原因 臨床實踐中經常觀察到沒有任何原因的死胎。然而，胎兒解剖有時可能提供線索和解釋胎兒死亡。研究表明，胎盤病理學改變在胎死宮內起了重要作用，90%胎死宮內的胎盤病理學檢查都發現不同程度的胎盤血管異常。糖尿病孕婦的胎兒宮內出現心臟增大和室間隔肥厚，產后死胎的尸檢報告發現糖尿病胎兒的心臟較重，心室增厚。糖尿病胎兒循環胰島素水平增加導致心肌糖原沉積，超聲心動圖顯示大部分胎兒有心肌病的證據。Balli等研究發現，糖尿病胎兒的多普勒超聲心電圖檢查發現胎兒出現舒張功能障礙。推測心肌病可能是糖尿病孕婦不明原因死胎的一個可能原因。
隨著對妊娠合并糖尿病篩查方法的普及、產前監護和治療措施的改進，死胎的發生率明顯下降。針對死胎的危險因素、機制的不斷深入研究，開展相關的基礎研究是今后進一步降低死胎發生的關鍵。臨床工作中應重視妊娠期糖尿病的規范化管理，尤其是開展孕前咨詢、加強孕期高血糖的篩查與管理、合理監護和及時終止妊娠，為減少妊娠合并糖尿病死胎的發生提供有力保障
作者：王子蓮，陳漢青
