文章來源：中華糖尿病雜志, 2023,15(4) : 350-353
作者：于丹鳳 侯新國
單位：山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院內(nèi)分泌科 山東大學(xué)內(nèi)分泌代謝病研究所 山東省醫(yī)藥衛(wèi)生內(nèi)分泌與代謝病重點實驗室 濟南市內(nèi)分泌與代謝病臨床醫(yī)學(xué)研究中心
摘要
糖尿病患者普遍存在維生素D缺乏，近年來維生素D與糖尿病周圍神經(jīng)病變的關(guān)系也引起廣泛關(guān)注。該文對國內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)行了匯總分析，系統(tǒng)闡述了維生素D水平與糖尿病周圍神經(jīng)病變的關(guān)系，維生素D影響糖尿病周圍神經(jīng)的可能機制以及補充維生素D對糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的影響。
糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病的常見慢性并發(fā)癥，糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是其中最常見的類型［1］，我國糖尿病患者的DPN患病率為53%［2］。DPN的臨床表現(xiàn)從輕度感覺異常到嚴(yán)重神經(jīng)性疼痛和感覺喪失［3］，并可能導(dǎo)致足部潰瘍、感染和截肢。維生素D是一種人體必需的脂溶性類固醇激素，可降低胰島素抵抗、減緩氧化應(yīng)激、減輕炎癥反應(yīng)、保護(hù)神經(jīng)功能等，有研究提示其水平與DPN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，維生素D缺乏癥可能是DPN的獨立危險因素［4］，通過補充維生素D可能改善糖尿病神經(jīng)病變的癥狀［5, 6］。但由于研究設(shè)計、研究人群、檢測方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異，目前對于兩者之間的確切關(guān)系尚無定論。本文綜述了維生素D與DPN關(guān)系的研究進(jìn)展，旨在為DPN新療法的開展提供一些啟示。
一、維生素D與DPN的關(guān)系
（一）維生素D與1型糖尿病周圍神經(jīng)病變的關(guān)系
維生素D具有免疫調(diào)節(jié)作用，而1型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）是一種自身免疫性疾病，因此維生素D可能參與其發(fā)病過程。國外一項納入96例T1DM成人的研究發(fā)現(xiàn)，與非DPN人群相比，DPN患者的血清25-羥維生素D［25-hydroxyvitaminD，25（OH）D］水平較低，且隨病程增加而降低［7］。雖然該研究認(rèn)為DPN的主要危險因素是糖尿病病程而非血清25（OH）D水平，但也發(fā)現(xiàn)血清25（OH）D水平與血清神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）水平呈正相關(guān)且與神經(jīng)病變評分呈負(fù)相關(guān)。另一項納入29例T1DM兒童的研究發(fā)現(xiàn)，與維生素D水平正常的糖尿病兒童相比，維生素D缺乏者腓腸神經(jīng)感覺神經(jīng)動作電位下降和腓神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低［8］，提示T1DM下肢神經(jīng)病變可能與維生素D缺乏有關(guān)。以上研究提示，25（OH）D水平與1型糖尿病周圍神經(jīng)病變存在一定的關(guān)聯(lián)，但目前維生素D和1型糖尿病周圍神經(jīng)病變的研究較少，且均為橫斷面研究，仍需要大樣本量、前瞻性研究進(jìn)一步明確該結(jié)論。
（二）維生素D與2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的關(guān)系
1.維生素D與2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的關(guān)系可能因25（OH）D水平區(qū)間而異：大多數(shù)臨床研究結(jié)果顯示，維生素D缺乏與2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。首先，有DPN的糖尿病患者血清25（OH）D水平降低［9］。其次，維生素D缺乏與2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者發(fā)生DPN的風(fēng)險增加獨立相關(guān)［10］，25（OH）D濃度每下降50 nmol/L，包括DPN在內(nèi)的微血管病變風(fēng)險增加18%［11］。也有研究提示維生素D缺乏程度與DPN嚴(yán)重程度相關(guān)［12］。但Esteghamati等［13］研究發(fā)現(xiàn)，維生素D水平與DPN患病率之間存在U型關(guān)聯(lián)，與25（OH）D水平在30~40 ng/ml組相比，25（OH）D水平<20 ng/ml組和>40 ng/ml組的癥狀型糖尿病神經(jīng)病變（symptomatic diabetic neuropathy，SDN）患病率更高。提示我們DPN患者可能存在最佳維生素D水平區(qū)間，補充時需要仔細(xì)評估和監(jiān)測維生素D水平。另外，在中國人群中開展的一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在維生素D不足組（<30 ng/ml），隨著25（OH）D濃度增加，麻木和疼痛的風(fēng)險增加；而在維生素D充足組（≥30 ng/ml）中，隨著25（OH）D濃度降低，麻木和疼痛的風(fēng)險卻在增加，提示SDN不一定隨著維生素D水平的增加而改善［14］。
2.維生素D與2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的關(guān)系可能因種族而異：中國人群的研究顯示，與單純糖尿病患者相比，有DPN的T2DM患者血清25（OH）D水平降低［15, 16］。一項薈萃分析顯示，白種人中維生素D水平和DPN之間有明顯的相關(guān)性，而在亞洲人中，雖然維生素D缺乏導(dǎo)致T2DM患者發(fā)生DPN的風(fēng)險增加，但維生素D水平和DPN之間沒有明顯的相關(guān)性［17］。一項土耳其的研究結(jié)果亦顯示，有DPN組和無DPN組間維生素D水平差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.617）［18］，這可能與不同種族地區(qū)維生素D缺乏癥的患病率和嚴(yán)重程度不同有關(guān)。
3.維生素D與2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的關(guān)系可能因年齡而異：Niu等［19］對中國1 461例T2DM患者進(jìn)行年齡分層，結(jié)果顯示，低維生素D水平是老年糖尿病人群（≥65歲）DPN的危險因素，而在青年或中年組中未發(fā)現(xiàn)這種關(guān)系。He等［20］和Zhao等［21］在平均年齡較高［分別為（59.69±10.23）和（59.64±13.06）歲］的患者中也發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏癥是DPN的獨立危險因素。同時，Usluogullari等［18］在平均年齡較低［（55.20±10.90）歲］的患者中發(fā)現(xiàn)，在青年或中年組中DPN與維生素D水平無關(guān)。以上研究提示，維生素D缺乏與老年糖尿病患者DPN的關(guān)系較為密切［22, 23］。
4.維生素D水平與2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的關(guān)系可能因DPN的類型而異：Shillo等［24］發(fā)現(xiàn)，25（OH）D水平與大纖維神經(jīng)病變（通過神經(jīng)傳導(dǎo)速度評估）之間沒有相關(guān)性，但與小纖維神經(jīng)病變（通過熱覺和冷覺閾值以及表皮神經(jīng)纖維密度評估）之間存在相關(guān)性。提示維生素D與DPN的關(guān)系可能因DPN類型的不同而改變。
二、維生素D影響DPN的可能機制
維生素D可直接通過與維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）結(jié)合發(fā)揮生理作用，VDR在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中均有分布。研究發(fā)現(xiàn)，低維生素D水平的T1DM大鼠背根神經(jīng)節(jié)中VDR代償性高表達(dá)，VDR靶基因的轉(zhuǎn)錄活性增加，神經(jīng)元細(xì)胞凋亡和神經(jīng)變性減少，提示維生素D對DPN中的神經(jīng)損傷具有保護(hù)作用［25］。但目前維生素D影響DPN的確切機制尚不明確，現(xiàn)有研究表明可能有如下幾種機制。（1）維生素D可促進(jìn)NGF和神經(jīng)遞質(zhì)合成酶的合成［19］，誘導(dǎo)神經(jīng)軸突生長及修復(fù)。（2）維生素D可減緩T2DM患者中的氧化應(yīng)激狀態(tài)和炎癥反應(yīng)［26］。有研究表明，維生素D可調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素-17和白細(xì)胞介素-13等炎癥介質(zhì)［27］，嚴(yán)重的維生素D缺乏狀態(tài)可能通過升高白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α水平促進(jìn)痛性DPN的發(fā)生發(fā)展［26］。（3）維生素D不僅可以通過促進(jìn)胰島素分泌、增加胰島素敏感性直接改善糖代謝，還通過減輕炎癥反應(yīng)保護(hù)胰島細(xì)胞來間接調(diào)節(jié)糖代謝［28］，補充活性維生素D可阻斷高糖狀態(tài)造成的周圍神經(jīng)損傷［29］。（4）維生素D可抑制Wnt/β-catenin信號傳導(dǎo)和Shh信號通路、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，還可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)作用。
三、補充維生素D對DPN的作用
（一）補充維生素D能改善DPN的臨床表現(xiàn)
Shehab等［30］發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過8周的維生素D3治療后（每周口服50 000 U），與安慰劑組相比，DPN合并維生素D缺乏癥組患者25（OH）D水平和神經(jīng)癥狀評分均有改善，但25（OH）D水平的變化與神經(jīng)癥狀評分改善的相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義，且兩組的神經(jīng)病變殘疾評分和神經(jīng)傳導(dǎo)（包括潛伏期、傳導(dǎo)速度和波幅）均無改善。王春艷等［31］納入76例DPN合并維生素D缺乏癥的患者，將患者分為補充活性維生素D組（38例）和常規(guī)治療組（38例），持續(xù)12周后發(fā)現(xiàn)，補充活性維生素D組的癥狀及體征、神經(jīng)傳導(dǎo)波幅及潛伏期均有改善且有效率高于常規(guī)治療組，神經(jīng)傳導(dǎo)速度在治療前后有改善趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。最近，Karonova等［32］將67例有DPN的T2DM患者分為兩組，分別給予每周口服維生素D3 5 000 U和40 000 U，持續(xù)24周后發(fā)現(xiàn)，相較于低劑量維生素D補充組，高劑量補充組DPN的臨床表現(xiàn)、皮膚微循環(huán)和炎癥標(biāo)志物的改善更為顯著。以上數(shù)據(jù)說明，補充維生素D可能對DPN的癥狀改善有作用，但是以神經(jīng)傳導(dǎo)速度作為評估指標(biāo)時，其有效性有待商榷。
（二）補充維生素D治療痛性DPN的研究
1.補充維生素D可能緩解1型糖尿病痛性DPN的臨床癥狀：一項納入34例1型或2型糖尿病患者的隨機對照、雙盲研究結(jié)果顯示，在局部應(yīng)用含有維生素D的QR-333乳膏可緩解神經(jīng)癥狀［33］。在一項關(guān)于補充維生素D治療1型糖尿病痛性DPN的病例報告中，1名38歲男性既往有DPN病史10年，神經(jīng)疼痛癥狀較重，在接受每周口服50 000 U維生素D2治療4周后，隨著維生素D缺乏癥的糾正，患者的神經(jīng)癥狀得到改善，且應(yīng)用止痛藥的劑量減少［34］。以上結(jié)果提示，維生素D補充治療可能對于緩解1型糖尿病痛性DPN具有作用。
2.補充維生素D可緩解合并維生素D缺乏的2型糖尿病痛性DPN的臨床癥狀：Lee和Chen［6］的研究納入了51例維生素D不足的T2DM患者，給予口服維生素D3（日平均劑量2 059 U）3個月后，疼痛癥狀評分和維生素D水平均明顯改善。Basit等［35］和Alam等［5］納入了143例以T2DM為主的痛性DPN患者，給予單次肌內(nèi)注射600 000 U維生素D3，每4周1次，20周后發(fā)現(xiàn)患者維生素D水平和疼痛癥狀及評分均顯著改善，且10周時改善最為明顯。Ghadiri-Anari等［36］給予58例2型糖尿病痛性DPN患者每周口服50 000 U維生素D3，持續(xù)12周后發(fā)現(xiàn)，血清維生素D水平以及密歇根神經(jīng)病變評分均有改善。一項薈萃分析顯示，維生素D補充組神經(jīng)癥狀改善優(yōu)于安慰劑對照組［37］。以上研究顯示補充維生素D可改善合并維生素D缺乏的T2DM患者的神經(jīng)性疼痛癥狀。
然而，一項隨機對照安慰劑試驗隨訪了187例T2DM患者，其中124例為非維生素D缺乏的患者，給予試驗組（94例）每周口服50 000 U維生素D3，持續(xù)6個月后發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組（93例）相比，維生素D水平的中位數(shù)由58.5 nmol/L提高到106.0 nmol/L，但疼痛癥狀并不能改善［38］。另一項納入50例T2DM患者的研究發(fā)現(xiàn)，隨著維生素D水平的改善，輕度DPN患者的神經(jīng)傳導(dǎo)結(jié)果明顯改善，但在中度和重度DPN患者中未顯示出相同的效果［39］。
這些矛盾的數(shù)據(jù)提示，維生素D補充對DPN的影響可能因神經(jīng)病變的類型、嚴(yán)重程度和維生素D是否缺乏而異。因此，我們?nèi)孕枰髽颖玖?、多中心的前瞻性研究進(jìn)一步明確補充維生素D對DPN的影響。
綜上所述，目前DPN的治療手段比較有限，且無法根治，尋找其危險因素并進(jìn)行早期干預(yù)對于DPN的防治有重大意義。大部分研究提示，維生素D缺乏癥是DPN的獨立危險因素，維生素D可通過多種機制影響DPN的發(fā)生發(fā)展，在維生素D缺乏的DPN患者中補充維生素D可以改善DPN的臨床表現(xiàn)，特別是痛性DPN。但兩者之間的關(guān)系可能因維生素D水平區(qū)間、種族、年齡和DPN的類型而異，同時臨床研究中維生素D的補充劑量、療程以及治療效果存在差異，未來仍需要更多高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)一步明確維生素D補充的目標(biāo)人群、劑量、療程以及目標(biāo)維生素D水平等，從而為有效的個體化治療提供更明確的依據(jù)。
參考文獻(xiàn)略
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