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2017年諾貝爾生理學獎授予了三名美國科學家，以表彰他們“發現控制生理節律的分子機制”，闡釋了“生物鐘”的運行機制。山東大學藥學院藥理學教授張慶柱撰文深度解讀2017年諾貝爾生理學或醫學獎及其應用，指出生物鐘的精準是跟人體內melatonin（褪黑素）多少相關，中老年人應適當服用腦白金補充melatonin，能提高睡眠質量，改善整個身體機能，提高生活質量，延緩衰老的進程。
以下為山東大學藥學院藥理學教授張慶柱解讀2017年諾貝爾生理學或醫學獎全文：
瑞典卡羅琳醫學院在斯德哥爾摩當地時間10月2日11時35分公布，2017年諾貝爾生理學或醫學獎（The Nobel Prize in Physiology or Medicine）授予三名美國科學家杰弗里·霍爾(Jeffrey C. Hall)、邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash）和邁克爾·揚（Michael W. Young）（圖1），以表彰他們“發現控制生理節律的分子機制”。
圖1
圖1 左起分別為Michael W. Young、Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash。
評獎委員會說，人們過去知道包括人類在內的許多生物都有內在的生物鐘，但是對生物鐘的工作原理長期不清楚，這一直是科學家探索的課題。今年獲獎者在研究生物鐘運行分子機制方面的成就，解釋了許多動植物和人類是如何讓生物節律適應隨地球自轉而來的晝夜變換的。
一、何為生物鐘？
我們說的生物節律或生理節律，即晝夜節律（circadian rhythm），是指每天24小時光／暗周期對有機體生命活動的影響。在長期的生物進化過程中，從原核生物（藍綠藻到真菌）、植物、無脊椎動物、脊椎動物，到最高級的人類，都能夠運用光照周期的信息（晝夜變化和日夜長短變化），預示即將來臨的季節變化，調節各種生理功能，從而適應自然環境的周期性變化。也就是說，地球生命普遍擁有一套內置的時鐘，即生物鐘（biological clock），是生物體內周而復始的節律，以24小時為周期調節生理活動，以適應我們這顆行星的自轉和晝夜變化。例如，含羞草葉子在黑暗中仍按晝夜規律開閉（圖2），向日葵在太陽尚未升起時已經朝向東方，人在亮如白晝的辦公室里待到半夜照樣犯困——生物的自然節律并不依賴于外界條件刺激，而是由某種內在機制掌控。鐘表的核心元件是振蕩器，比如鐘擺、機械振子或石英電路，它們產生穩定的周期性振動。
圖2
圖2 一個內源性生物鐘
含羞草植物的葉片在白天朝向太陽展開，但在黃昏時合攏（圖片上半部分）。把含羞草放在持續黑暗的地方（圖片下半部分），葉片仍然保持著它們平時的晝夜節律，即使沒有光線變化也是如此。
人類的各項生理活動有著顯著的晝夜節律性變化。在長期的進化過程中，保持了夜間安靜睡眠，白天清醒活動的晝夜節律。人體的各種生理活動，如呼吸、循環、消化、內分泌等也呈現相應的晝夜節律性變化。生物鐘有重要作用。在一天中的不同時段，人體生物鐘可以精準地調節我們的生理機能，包括激素水平、睡眠需求、體溫和新陳代謝等（圖3）。若外部環境與生物鐘節律暫時不匹配，我們就感到不舒服，比如長途飛行之后需要“倒時差”。還有證據表明，當一個人的生活方式與內在生物鐘節律長期不相符時，患上多種疾病的風險會增加：晝夜節律的紊亂，與內分泌代謝疾病，例如肥胖、糖尿病、高血壓、高血脂、嚴重的腦部疾病，例如阿爾茨海默病，乃至腫瘤的發生發展都有關系。因而提升了人們“對良好的睡眠習慣的重視”——不要熬夜。
圖3
圖3 生物鐘讓我們的生理能夠預測并適應一天的不同階段。我們的生物鐘可以幫助調節睡眠、進食、激素釋放、血壓和體溫。
二、生物節律如何調節？
那么在生物體內，這個振蕩器是什么？生命時鐘是怎樣“滴答”走動的呢？人們很早就發現生物節律特征可以遺傳，隨著分子生物學發展，科學界逐漸提出“生物鐘基因”的設想。
果蠅的破蛹羽化有著特定節律（圖4），野生品種只在一天的特定時刻出蛹，周期是24小時。1984年，三名美國科學家克隆出了“周期”基因，它可以編碼一種在夜間積聚、在白天分解的蛋白質，命名為PER，果蠅體內的PER蛋白質濃度有規律地變動，振蕩周期正是24小時。至此，人們找到了生物鐘的'振蕩器'，看到了它的振蕩。1994年發現了第二個生物節律基因“無時”，其編碼的蛋白質被稱為TIM。后來他們又發現了在這一過程中發揮作用的其他幾種相關基因蛋白，涉及到PER蛋白質的降解、“周期”基因的啟動等，提出了一個“轉錄-翻譯負反饋環路（transcription-translation feedback loop，TTFL）”：PER蛋白質濃度上升會抑制“周期”基因的活動，阻止基因制造出更多的PER蛋白質，導致濃度回落。這種蛋白質在細胞中的數量變化就引起了細胞生物節律的晝夜變化，從而在分子層面較好地揭示了細胞內生物鐘的工作機制（圖5a、圖5b）。三名美國科學家由此獲得2017年諾貝爾生理學或醫學獎。
圖4 果蠅
圖5a顯示了24小時晝夜振蕩中按順序發生的一系列事件。當節律基因period活躍時，對應的信使RNA 被生產出來。信使RNA被轉移到細胞質中，并作為模板生產PER蛋白。PER蛋白在細胞核中累積，period基因活性受到抑制。這導致了抑制反饋機制，它是晝夜節律的基礎。
圖5a
圖5a period基因反饋調節的簡化圖示
當TIM蛋白與PER蛋白結合在一起之后，它們就能進入到細胞核中，在那里阻斷了period基因的活性，讓這個抑制反饋回路得以閉合成環。（圖5b）
圖5b
圖5b 一個簡化的晝夜節律鐘的分子組成。
三、生物鐘與褪黑素（melatonin，MT）
視交叉上核 (suprachiasmatic nucleus,SCN) 是哺乳動物（包括人）最重要的“生物鐘”，它調節動物與晝夜節律相關的行為活動?？茖W家發現，通過組織損毀技術搗毀視交叉上核之后，動物的生理和行為晝夜節律就會消失，證明了視交叉上核的必要性；恢復它或者移植別的動物的視交叉上核，該動物的生物節律又可以恢復，證明了視交叉上核對生物節律控制的充分性。SCN 是如何作用的？哺乳動物（包括人）眼睛接受的光照信號變化，通過含有視黑質（melanopsin）的特殊視網膜光受體細胞，將外界環境的光照變化信息傳遞到大腦生物鐘中樞SCN，SCN通過頸上神經節連接松果腺，調節松果腺合成分泌褪黑素的晝夜節律性變化，光照相（light phase）松果體MT合成和分泌減少，暗相（dark phase）MT合成和分泌增加，MT濃度呈現晝夜節律性變化，構成了視交叉上核 (SCN, suprachiasmatic nucleus)通過光照調節松果腺分泌褪黑素的獨特機制（圖6）。
圖6
圖6 褪黑素的分泌過程
人體內存在著調節生命活動的生物鐘，其最高控制點位于SCN，通過影響松果體MT分泌，使環境周期與生物體內的內源性節律保持一致，故有人把MT稱為“內源性同步子”（zeitgeber）。SCN的生物鐘振蕩機制來自其中具有自主節律性的神經細胞，在細胞培養中可以記錄到這些細胞的不同時相和不同周期長度的自主動作電位，SCN的生物鐘就由這些復合的晝夜節律振蕩器所組成。一方面，哺乳動物眼內含有視黑質的視網膜神經節細胞感受光照信息，通過視網膜-下丘腦束傳導至SCN，具有調整生物鐘晝夜振蕩節律的作用；另一方面，SCN具有密集的褪黑素受體1（MTR1）和褪黑素受體2（MTR2），進一步精確地調整生物鐘的節律性，使生物體與外界環境的周期性變化同步。在這里，MT被看作是神經內分泌系統的光轉換器，把外界環境的刺激經神經傳導轉變為激素信號，將晝夜變化的信息傳遞給生物體，以適應環境的變化。
總之，MT節律是一種來自于晝夜生物鐘的傳出性內分泌信號，MT的節律性分泌可作為能夠閱讀該信息所有系統的一種晝夜節律介質。MT節律好象一種內分泌密碼，用來傳達環境光／暗周期中的光信號，構成生物體24小時晝夜和季節性時程的變化。褪黑素的分泌具有生物節律性，除晝夜節律（circadian rhythm）外，還有季節節律（season rhythm）及生命周期節律（衰老鐘，aging clock）。另外，褪黑素還是調控其他器官及組織生物節律活動的主要因素，它主要通過受體（MTR1、MTR2、MTR3）發揮作用的（圖7）。
圖7
圖7 褪黑素在體內其他器官及組織受體分布
四、生物鐘調節與褪黑素應用
今年諾獎給我們以啟示：生物節律決定人的晝出夜歸、生老病死，而生物節律由PER基因和TIM基因調節，PER基因和TIM基因由生物鐘控制，生物鐘的精準是跟人體內褪黑素多少相關。隨著年齡的增長，松果體萎縮直至鈣化，造成褪黑素分泌節律性減弱或消失，特別是40歲以后，體內自身分泌的褪黑素量明顯下降（圖8），導致我們的生物鐘越來越不準確，對外部環境變化的適應能力越來越弱，中老年人出現想睡而睡不著的被動熬夜現象，睡眠越來越少，人就會生病變老，而睡眠減少是衰老的重要特征之一，因此，對于中老年人適時適量外源性補充褪黑素（腦白金），可使體內的褪黑素濃度分布水平和含量維持在年輕狀態，可以調整和恢復晝夜節律，提高生物鐘的精準度，不僅能加深睡眠提高睡眠質量，更重要的是改善整個身體的機能狀態，提高生活質量，延緩衰老的進程。2017年諾貝爾生理學或醫學獎為外源性褪黑素（腦白金）合理應用給予了科學依據，是中老年人的一大福音！
圖8
圖8 褪黑素的分泌隨著年齡的增長而不斷減少
本次獲獎者邁克爾·揚（Michael W. Young）說：對于人體節律的這些發現，正在解決很多實際問題，也在為個性化醫療提供可能。比如，人體大腦內松果體分泌的褪黑素，可能影響人的晝夜節律，被廣泛用于調節時差和改善睡眠；現在，不少手機應用可以記錄人的睡眠、運動情況，并由此推斷每個人的生物鐘，這為某些藥物的給藥時間提供了參考；同時，在一天中，有些時段癌癥細胞生長比較快，那么抑制癌細胞的藥物在此時使用，效果可能最為明顯；在植物領域，生命節律的調控還可幫助植物獲得更高的產量。所有這些值得人類未來期待！
張慶柱 張連龍
2017年10月8日
來源 / 每日健康養生?
編輯 / 梁曉雨 審稿 / 石雅亮
