文丨天津市泰達醫院 李青
剛剛發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》，抗病毒治療措施中，正式推薦了磷酸氯喹，500mg，2次/日，療程不超過10天。
請注意，這是抗病毒治療，而不是預防病毒感染。
鐘南山對磷酸氯喹治療新冠肺炎的評價是：談不上特效藥，但應該是有些幫助。它首先是一個老藥，總的來說，短期內使用符合規定的劑量，沒有太大的副作用。
既然氯喹是一個老藥，那它是治療什么疾病的？目前是否還在使用？
1820年，法國藥學家從金雞納樹皮中成功提煉出歷史上最早的抗瘧疾藥——奎寧。
1934年，德國科學家化學合成了與天然奎寧結構相近的藥物，命名為氯喹，用于治療瘧疾，相比奎寧，更加安全有效。
氯喹并不能直接殺死瘧原蟲（瘧疾的病原體），但氯喹能插入到瘧原蟲DNA的雙螺旋兩股之間，與DNA形成復合物，從而阻止DNA的復制與RNA轉錄，從而干擾瘧原蟲的繁殖。
也就是說，雖然氯喹不能直接殺死瘧原蟲，但它能阻止瘧原蟲繁殖產生后代，等于變相消滅瘧疾。
由于瘧原蟲是在紅細胞內增殖的，氯喹只對紅細胞內的瘧原蟲有效，對紅細胞外的無效，所以不能阻止瘧疾的復發和傳播，也沒有預防作用。
氯喹主要從肝臟代謝，排泄緩慢，作用持久。但它的副作用比較大，主要是胃腸道反應，比如食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉等，最嚴重的是對角膜及視網膜有損害。
由于那個年代沒有對藥物的安全性進行試驗，當時氯喹的使用劑量過大，所以許多患者出現嚴重的藥物不良反應，甚至部分病人出現失明。
1944年，科學家在氯喹的基礎上研究出一種新型抗瘧疾藥——羥氯喹。羥氯喹的治療效果與氯喹一樣，但毒性僅為氯喹的一半。羥氯喹跟氯喹的區別在于用羥乙基替代了氯喹中的一個乙基，正是因為這一小小的不同，使羥氯喹在人體胃腸道吸收更快，體內分布更廣。
不過，羥氯喹治療瘧疾也只是“風光”了20年，到上世紀60年代，一部分惡性瘧疾的瘧原蟲逐漸對其產生了抗藥性，抗氯喹的惡性瘧疾在東南亞嚴重擴散。1964年，越南政府向中國請求幫助。于是，就有了現在國人家喻戶曉的屠呦呦的青蒿素。
此后，羥氯喹的抗瘧疾作用逐漸被青蒿素等藥物取代。不過，后來又發現羥氯喹還有抗炎和抗免疫作用，這些功能又使其煥發了“二次青春”，并一直沿用至今。
羥氯喹可以調節免疫功能，抗炎癥、抗血栓，目前主要用于系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、干燥綜合征等自身免疫性疾病等的治療。
系統性紅斑狼瘡名字中包含兩個關鍵詞：系統性，狼瘡。
所謂的系統性，就是全身性疾病，無論哪個器官都可能受損害。其它疾病的病名中如果有“系統性”三個字也是這個意思。
1828年，法國的一個皮膚科醫生首先報道了一個患者面部出現像狼咬過后的不規則紅斑，紅斑呈水腫性，中間凹陷，邊緣突起。于是把這種病命名為“紅斑狼瘡”，后來發現，這種病不但損傷皮膚，也損傷許多器官，不過以“狼瘡”命名，說明這個疾病皮膚損害是一個特征。
系統性紅斑狼瘡是最常見、最經典的自身免疫性疾病，差不多所有的病人都會出現腎損傷，大部分患者是因為出現了腎臟癥狀比如蛋白尿才就醫，進一步檢查發現原來是狼瘡。而且狼瘡患者大多死于腎臟衰竭，所以說系統性紅斑狼瘡幾乎成了腎內科的疾病，習慣上我們將狼瘡的癥狀分為腎臟癥狀和腎外癥狀。
系統性紅斑狼瘡多見于年輕女性，男女之比為1:7～9，發病年齡以20～40歲最多，幼兒或老人也可發病。主要表現為：
1、全身表現：早期表現為非特異的全身癥狀，比如發熱，尤以低熱常見，全身不適，乏力，體重減輕等，感染、日曬、使用某些藥物、精神創傷后可誘發或加重。
2、皮膚和粘膜：典型的皮膚改變為兩側面頰對稱性的面部紅斑，通過鼻梁相連，如同一只蝴蝶覆蓋在上面，故稱“蝶形紅斑”。不典型的皮膚改變有光過敏、口腔潰瘍、皮膚血管炎（紫癜）、色素改變（沉著或脫失）、網狀青斑、蕁麻疹樣皮疹等，少見的還有大皰性紅斑狼瘡。
3、骨骼關節：關節癥狀也是系統性紅斑狼瘡常見的癥狀，據統計，90%以上的患者都有關節的腫痛。其他關節癥狀有關節炎、關節畸形、肌痛、肌無力、骨質疏松等。最常受損的關節是手近端指間關節，膝、足、髁、腕關節也可累及，關節腫痛多呈對稱性。一些患者誤認為是類風濕或者風濕性關節炎。
4、造血系統：幾乎所有的患者都會出現血液系統異常，最常見的是貧血，發生率約80%，其次是白細胞減少、血小板減少、凝血異常等。
5、消化系統：一部分患者出現胃腸道癥狀，比如上消化道出血、便血、腹水、麻痹性腸梗阻等。出現肝損害者還表現為肝腫大、黃疸、肝功能異常等。
6、其它系統：心肌炎、心包炎、慢性心衰；胸膜炎、胸腔積液、間質性肺炎；抽搐、腦炎等；干燥綜合癥等。
絕大部分系統性紅斑狼瘡都會損害腎臟，主要表現為蛋白尿、血尿、高血壓，嚴重者出現腎病綜合征，表現為大量蛋白尿（尿蛋白定量≥3.5g/d）、低蛋白水腫，伴程度不等的腹水、胸水和心包積液等。早期腎功能正常，嚴重者很快發展為慢性腎衰竭至尿毒癥。
除了上述臨床表現外，化驗檢查可見抗dsDNA陽性、抗Sm抗體陽性、補體低，腎穿腎臟病理都有改變。
羥氯喹可作為SLE患者的基礎用藥，在無禁忌證的情況下，可以長期使用。
羥氯喹可減輕SLE患者的器官損害風險和疾病活動度，降低SLE患者的死亡率，延長生存期，并且可能呈時間依賴性，即使用羥氯喹的時間越長，患者病死率越低。
妊娠期患者使用羥氯喹對胎兒是安全的對新生兒沒有不良影響。
羥氯喹的初始劑量建議為400mg/天 ，持續3～6 個月或以上。此后進入維持治療期，可適當減少劑量。
一項大型臨床研究發現，羥氯喹的平均使用喹劑量為271mg ，平均療程達到了 40 個月。
另一項研究發現，未出現腎臟損害的患者，羥氯喹的平均使用劑量為384mg ，而出現腎臟損害患者的平均劑量為331mg。
類風濕性關節炎是一個累及周圍關節為主的系統性炎癥性自身免疫疾病，主要表現為小關節（比如說手指關節）損傷為主，對稱性、持續性、進行性關節炎。約80%患者35～50歲發病，多見于女性，男女比例為1：3。起病較緩慢、隱匿，慢性病程、反復發作，常有乏力、納差、體重減少及低熱等癥狀。
1、晨僵：是類風濕性關節炎最突出、最特征性表現，早晨起床時關節活動不靈活，過一段時間后緩解。晨僵的持續時間與炎癥的嚴重程度成正比，病情越重，晨僵持續時間越長。
2、多關節受影響：對稱性多關節炎受損，常常≥5個關節。易受累的關節有手、足、腕、踝及顳頜關節等，嚴重者還可有肘、肩、頸椎、髖、膝關節等，關節變形嚴重，常常致殘。
類風濕結節，血管炎，腎損害，肺纖維化，胸膜炎，類風濕性心肌炎和心包炎等。
除了上述癥狀外，化驗檢查可以類風濕因子陽性，抗環瓜氨酸肽抗體陽性。
2010年中國類風濕性關節炎診斷和治療指南推薦羥氯喹的劑量為400mg/天，平均使用時間6～24個月。
臺灣的一項研究發現，使用羥氯喹還可以減少類風濕性關節炎患者慢性腎臟病的發生率。
干燥綜合征是一個主要侵害外分泌腺體的慢性自身免疫性疾病。因為唾液腺和淚腺受損，所以主要表現為口干、眼干，其他外分泌腺受損還可出現多系統損害的癥狀。
我國人群的患病率為0.3%~0.7%，在老年人群中患病率為3%~4%。本病女性多見，男女比為1：9~20。發病年齡多在40歲～50歲。
1、口干
①持續3月以上每日感到口干，需頻頻飲水，半夜起床飲水等；
②成人期后有腮腺反復或持續性腫大；
③吞咽干性食物有困難，必須用水輔助；
④齲齒，舌干裂，口腔往往繼發有霉菌感染；
2、眼干
①持續3月以上的每日不能忍受的眼干；
②感到反復的“砂子”吹進眼內的感覺或磨砂感；
③每日需用人工淚液3次或3次以上；
3、其它部位癥狀：陰道干澀、皮膚干癢、腎小管酸中毒等。
除了上述癥狀外，化驗檢查抗SSA抗體陽性，抗SSB抗體陽性。
羥氯喹的使用劑量不超過400mg/天。
除了消化道癥狀外，羥氯喹的主要不良反應就是眼底病變。
視網膜病變的高危因素包括：
羥氯喹的累積劑量達1000g；
服用羥氯喹超過7 年；
肥胖，嚴重肝腎疾病或高齡；
既往存在視網膜、黃斑病變或白內障。
一項大型臨床研究發現，使用羥氯喹約l0年的患者，肯定的視網膜毒性發生率僅為0.1%，可能的視網膜毒性發生率也僅為0.3%。
羥氯喹治療期間應每年接受1次眼科檢查。
羥氯喹總體安全性良好，但對此類藥過敏的患者，以及有眼底黃斑病變者禁用。
目前，氯喹的抗病毒研究，主要集中在實驗階段。
動物試驗表明，應用氯喹能有效抑制禽流感H5N1鼠肺中的自噬作用，減輕肺泡上皮損傷。也有報道發現，氯喹能阻斷寨卡病毒誘導的自噬現象，從而抑制病毒復制；小鼠試驗中也顯示氯喹能切斷寨卡病毒自母胎途徑垂直感染。
2004年，在關于SARS病毒的研究中，有報道顯示國外科學家研究發現氯喹可抑制SARS病毒在體外復制。
現在，有多項使用氯喹/羥氯喹治療新型冠狀病毒感染的肺炎的臨床試驗正在進行。
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