作者：南京總醫(yī)院 國家腎臟疾病臨床研究中心 黃湘華 侯金花 何群鵬 許書添 劉志紅
光陰荏苒，2016年已悄然遠去。回首過去的一年，腎臟病領域取得了很多重要的進展，其中既有重要指南的更新，也有臨床實驗結(jié)果的發(fā)布；既有基礎研究的進展，也有診斷方法、病理分類、治療策略等新觀點的提出。本文將重點介紹腎臟病臨床研究的進展，從流行病學與臨床研究、腎臟病臨床實踐、急性腎損傷與危重腎臟病和血液凈化等方面進行回顧。
流行病學與臨床研究進展
糖尿病腎病已成我國慢性腎臟病主要原因，美國發(fā)病率20余年無明顯變化
2016 年9 月，我國北京大學第一醫(yī)院等單位的研究人員在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（N Engl J Med 2016，375:905）上發(fā)文闡明我國慢性腎臟病（CKD）病因的變化趨勢。
隨著糖尿病發(fā)生率的增加，糖尿病已成為我國CKD的主要原因之一。一般人群中，糖尿病相關腎臟損傷百分比高于腎小球腎炎CKD （1.23% 對0.91%）。
根據(jù)居住地進行分層后發(fā)現(xiàn)，無論是城鎮(zhèn)還是農(nóng)村，糖尿病相關腎臟損傷的流行率均高于腎小球腎炎慢性腎臟病。該研究中約21.3%的糖尿病患者合并CKD。
2016年《美國醫(yī)學會雜志》（JAMA 2016，316：602）發(fā)表文章闡述1988~2014 年間美國成人糖尿病患者腎病的變化。
該研究采用橫斷面研究探究1988~2014年間參與國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查的20歲或以上的糖尿病患者。研究共納入6251例成人糖尿病患者，糖尿病腎病定義為持續(xù)性蛋白尿，估計腎小球濾過率（eGFR）持續(xù)減少，或兩者兼有。
結(jié)果顯示，1988~2014年間參與調(diào)查的美國糖尿病成人患者中，糖尿病腎臟病的總患病率沒有明顯變化，而白蛋白尿患病率下降、eGFR降低患病率增加。
環(huán)境因素與膜性腎病發(fā)病率相關
空氣污染已然成為我國諸多城市面臨的嚴重問題，其危害不僅涉及呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)。2016年6月，南方醫(yī)科大學在《美國腎臟病學會雜志》（J Am Soc Nephrol 2016，27：3739）發(fā)表研究稱，過去10年中國膜性腎病發(fā)病率增加了1倍。發(fā)病率增加與空氣細顆粒物[顆粒物直徑<2.5 μm（PM2.5）]污染區(qū)域分布密切相關，PM2.5濃度超過70 μg/m3 的地區(qū)，PM2.5每增加10 μg/m3，膜性腎病患病幾率增加14%。
肥胖與CKD風險升高相關
《內(nèi)科學年鑒》（AnnIntern Med 2016，164：305）的一項韓國研究表明，代謝正常的中青年人群中，超重和肥胖與CKD發(fā)病率升高相關。研究共納入62249例代謝正常且基線無CKD 或蛋白尿的中青年受試者，并評估各體質(zhì)指數(shù)（BMI）受試者新發(fā)CKD風險。
結(jié)果顯示，隨訪期間共確定906例新發(fā)CKD患者。與正常體重受試者相比，體重過輕、超重和肥胖受試者的5年累積CKD發(fā)病率分別為-4.0 例/1000 人、3.5 例/1000 人和6.7 例/1000 人。在所有臨床相關亞組中均可一致性觀察到上述相關性。
補充葉酸可降低CKD進展風險
《美國醫(yī)學會雜志·內(nèi)科學》（JAMA Intern Med 2016，176：1443）中由我國南方醫(yī)科大學開展的一項隨機對照試驗表明，補充葉酸與CKD 進展風險降低21%相關（比值比0.79；95%置信區(qū)間0.62~1.00；P=0.05），可延緩eGFR下降速度，每年下降0.96%，對照組每年下降1.72%。
該研究是中國卒中一級預防研究（CSPPT）的腎臟亞組研究，結(jié)果提示葉酸對腎臟具有較大保護作用，且安全性較高、成本較低。
貧血治療新藥roxadustat臨床試驗結(jié)果發(fā)布
新型口服缺氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑roxadustat（FG-4592）可刺激紅細胞生成，調(diào)節(jié)鐵代謝，降低鐵調(diào)素。
《美國臨床腎臟病學會雜志》（Clin J Am Soc Nephrol 2016，11：982）發(fā)表的2b期隨機對照臨床試驗研究表明，roxadustat 治療16 周后，患者鐵調(diào)素水平降低16.9%（P=0.004），網(wǎng)織紅細胞血紅蛋白含量無變化，血紅蛋白平均增加（1.83 ± 0.09） g/dl（P<0.001）。治療8周后，總膽固醇水平平均下降（26±30）mg/dl（P<0.001），獨立于他汀類藥物或其他降脂藥。
此外，roxadustat 治療貧血過程中患者耐受性良好，無藥物相關性嚴重不良事件報道。
恩格列凈可延緩2型糖尿病患者腎病進展
2016年7月，《新英格蘭醫(yī)學雜志》（N Engl J Med 2016，375：323）報道了恩格列凈治療具有高危心血管事件風險2型糖尿病患者的隨機對照實驗中患者腎功能進展的情況。
結(jié)果顯示，恩格列凈治療組腎功能惡化、肌酐倍增和接受腎臟替代治療的患者比例均低于對照組。在具有高危心血管事件風險的2型糖尿病患者中，在標準治療基礎上加用恩格列凈可延緩腎功能進展，降低腎臟不良事件發(fā)生率。
腎臟病臨床實踐的相關進展
腎小球腎炎病理分類、診斷及報告共識發(fā)布
2016年5月，《美國腎臟病學會雜志》（J Am Soc Nephrol 2016，27：1278）發(fā)表了梅奧診所/腎臟病理學會關于腎小球腎炎病理分類、診斷及報告共識。該共識認為，腎小球腎炎根據(jù)病因?qū)W和發(fā)病機制應分為5 類：免疫復合物相關性腎小球腎炎、寡免疫復合物性腎小球腎炎、抗腎小球基膜腎炎、單克隆免疫球蛋白相關性腎小球腎炎和C3腎病。
共識要求，病理最終診斷應包括主要診斷和次要診斷。主要診斷應包含病種（或損傷的類型）、病種的評分/分級/分類。次要診斷應單獨列出，包含其他合并存在的、不足以導致主要診斷的病變。
此外，本共識對光鏡、免疫熒光、電鏡和其他輔助診斷手段的報告模式也提供了指導意見和標準化語言范本。本共識還擬定了標準化的腎活檢病理報告模式，以反映腎小球腎炎的病理生理機制。
新月體病變被建議納入IgA腎病牛津分類
2016年9月，《美國腎臟病學會雜志》（J Am Soc Nephrol）在線發(fā)表的一項多中心研究重新評價了新月體病變在IgA腎病中的預后判斷價值，中國學者參加了這項研究。
此研究表明，IgA 腎病患者的新月體病變與腎臟預后相關，建議將新月體病變積分加入IgA牛津分類。其中，C0表示沒有新月體病變；C1表示新月體病變占腎小球體積＜1/4，提示不接受免疫抑制治療的患者腎臟預后不良風險增加；C2表示新月體病變占腎小球體積1/4以上，提示患者即使接受免疫抑制治療，仍有更大風險進展至終末期腎病（ESRD）。
聯(lián)合血清和腎組織評價磷脂酶A2受體對判斷特發(fā)性膜性腎病預后更有意義
2016年3月，《美國腎臟病學會雜志》（J Am Soc Nephrol 2016，27：3195）發(fā)表了由南京總醫(yī)院、國家腎臟疾病臨床研究中心進行的一項膜性腎病研究結(jié)果。
研究納入572例經(jīng)腎活檢診斷為特發(fā)性膜性腎病（IMN）的患者，與血清磷脂酶A2 受體（PLA2R）抗體（SAb）陰性/腎組織磷脂酶A2受體抗原（GAg）陽性的患者相比，SAb /GAg 患者的尿蛋白更高，緩解比例更低；52例接受重復腎活檢的患者中，首次活檢SAb 和GAg 的患者緩解率更低。GAg 持續(xù)存在與疾病復發(fā)相關。
急性腎損傷和危重腎臟病研究進展
兒童和年輕重癥患者急性腎損傷的最新流行病學資料
2016年11月《新英格蘭醫(yī)學雜志》（N Engl J Med 2016，376：11）發(fā)表了一篇多中心、前瞻性研究，內(nèi)容為重癥監(jiān)護室（ICU）中兒童和年輕患者急性腎損傷（AKI）流行病學特點。
研究發(fā)現(xiàn)ICU中AKI發(fā)病率為26.9% ，重度AKI 28天死亡率的比值比為1.77，與無重度AKI 者相比死亡率更高（11%對2.5% ，P≤0.001）；重度AKI需要更多機械通氣和腎臟替代治療（RRT）。28天死亡率與AKI嚴重程度呈正相關。因此，ICU 患者一旦合并AKI，其發(fā)病率和死亡率、ICU住院時間及費用將顯著增加，尤其是需要RRT者。
腎臟病學家在ICU中的角色新定義
《血液凈化》雜志（Blood Purif 2016，43：68）2016年一篇文章提出，腎臟病學家一方面能夠為ICU的重癥AKI患者提供及時準確的AKI診斷、減少AKI并發(fā)癥并提供安全有效腎臟支持療法。另一方面，對ICU 中的終末期腎病患者，腎臟病學家也可提出透析血管通路、抗凝手段、藥物使用、劑量調(diào)整和液體平衡等多方面的綜合指導意見。
隨著ICU中AKI發(fā)病率的升高和RRT技術的革新，腎臟病學家在ICU 中的角色有了新的定義。這些腎臟病學家必須擁有全面豐富的知識和技能，能夠診療臨床各種復雜患者，同時還應肩負起教育和培訓RRT計劃的重要職責。
重癥患者合并AKI，應根據(jù)床旁病情決定RRT啟動時機
當重癥患者合并AKI時，是否啟動及何時啟動RRT這個難題長期以來一直困擾著臨床醫(yī)生。由于缺乏高質(zhì)量證據(jù)研究，因此臨床決策常不一致。去年連續(xù)發(fā)表的兩個隨機研究（ELAIN與AKIKI）討論了有關合并AKI的重癥患者啟動RRT的時機問題。
2016年5月，《新英格蘭醫(yī)學雜志》（N Engl J Med 2016,375:122）發(fā)表了AKIKI 研究的結(jié)論，即對于伴隨AKI的危重癥患者，無論是早期還是晚期啟動RRT，對于死亡率均無影響，但晚期啟動可避免許多患者對于RRT治療的需求。幾乎在同一時間內(nèi)，《美國醫(yī)學會雜志》（JAMA 2016，315：2190）也發(fā)表了ELAIN研究，但研究結(jié)論卻與AKIKI研究大不一樣。其結(jié)論為，危重癥患者合并AKI，早期啟動RRT治療較晚期啟動更能減少患者最初90 天的死亡率。
比較ELAIN與AKIKI研究，顯然針對的人群本質(zhì)和療法應用均有根本不同，但ELAIN研究設計及結(jié)果更具有價值。液體正平衡的外科患者早期啟動RRT還是具有意義的。
另一方面，這兩個研究本身具有一定局限性，將來仍須開展大型、隨機、多中心對照研究來進一步證實RRT啟動時機問題。盡管早期啟動還是晚期啟動RRT均不影響患者的死亡率，但是臨床實踐中何時啟動RRT的考慮更應基于患者全身狀況或趨勢，而非肌酐或尿量，“不早也不晚，剛好合適”即可。
血液凈化相關進展
CRRT邁向精準醫(yī)療時代
2016年6月召開的第17屆國際急性透析質(zhì)量倡議（ADQI）年會主題為精準連續(xù)腎臟替代治療（CRRT），倡導利用特定信息實現(xiàn)個體化RRT處方和治療。
這些信息包括溶質(zhì)載運、液體平衡和殘余腎功能、血流動力、合并癥、患者管理及炎癥反應、氧化應激甚至基因組信息等。創(chuàng)新技術應用將更多基于臨床專家經(jīng)驗而非單純依靠大型研究，這為大數(shù)據(jù)采集和分析、大型臨床研究態(tài)度和個體化治療現(xiàn)代概念帶來一系列新理念。例如，RRT的充分性將不再是一個數(shù)字，而是圍繞患者總體預后的全面評估。
ADQI會議對以下方面達成共識，并發(fā)表于《血液凈化》雜志（Blood Puif 2016，42：224），內(nèi)容包括CRRT患者選擇和時機、精準CRRT和溶質(zhì)控制、重癥AKI治療技術進展、CRRT精準液體管理等方面。
腹膜透析相關腹膜炎防治指南出版
《國際腹膜透析》雜志（Perit Dial Int 2016，36：481）發(fā)表的2016年腹膜炎預防新指南整合了既往指南，并結(jié)合最新循證醫(yī)學證據(jù)，對腹膜炎預防和治療提供了新指引，主要由5部分組成：①腹膜炎發(fā)生率；②腹膜炎預防；③腹膜炎初始表現(xiàn)和治療；④腹膜炎后續(xù)治療；⑤未來研究方向。
新指南主要內(nèi)容包括：腹膜透析治療患者應至少每年監(jiān)測1次腹膜炎發(fā)生率，推薦在腹透管置入前全身預防性使用抗生素（1A）；推薦在連續(xù)性可動式腹膜透析（CAPD）中使用帶有“灌注前沖洗”理念的連接系統(tǒng)（1A）；推薦每日在導管出口處局部使用抗生素乳膏或軟膏預防腹膜炎（1B），除非出現(xiàn)全身敗血癥特征，否則應首先考慮腹腔使用抗生素（1B）。
本文刊登于《中國醫(yī)學論壇報》2017年3月16日A4~A5版
