?吉訓明
撰寫者丨吉訓明（首都醫科大學宣武醫院）
● ● ●
衰老是隨著年齡增長的自然過程，與血管老化和組織缺血、缺氧有關，延緩衰老不是神話。心房顫動、心肌梗死、心力衰竭、肺氣腫、腦白質變性、癡呆、帕金森病和耳聾等老年病變都與缺血和缺氧相關。因此，提升機體耐缺血和缺氧能力是延緩器官衰老和抗擊老年病的重要途徑和手段。
1963年，我國著名的神經生物學專家呂國蔚教授首次提出“缺氧組織適應”的概念。在此基礎上，1986 年Murry等報道了缺血適應（IPC）的實驗現象，即重復低強度缺血能顯著提升器官對后續高強度缺血損傷的抵御能力。IPC是指某一組織或器官在預先接受一次或多次短暫、亞致死性缺血再灌注損害（I/R）刺激后，可以延緩或減輕該組織或器官對后續發生的長時間、致死性缺血損害的打擊，發揮器官保護作用。IPC誘導或維持腦組織缺血/缺氧耐受性的保護性機制復雜，包括改善腦灌注，修復神經網絡，減輕炎癥反應，促進神經營養因子表達，增強細胞自噬，調節凋亡信號通路等。由于原位缺血適應臨床轉化的可行性和安全性存在局限，反復、間隙性肢體血流阻斷刺激，通過神經傳導、體液表達及全身炎癥反應等途徑，調動機體內源性保護機制，誘發多靶點、多效能的抵御遠隔重要器官抵抗缺血損傷的能力，我們稱之為遠隔缺血適應（RIC）。國內外相關研究證明，RIC可以減少心臟、大腦等重要臟器的缺血再灌注損傷。作為一種可誘導的內源性抗缺血損傷治療策略，RIC已經轉化成簡便易行、無創安全、成本低廉的家庭醫療器械——“宣醫通”缺血適應訓練儀，并為臨床治療缺血性疾病提供了新的方法和工具，已成為國際臨床關注的熱點。
Murry和Pryzklenk等用4次5 min缺血和5 min再灌注的預適應，使得心臟對后續的持續缺血損傷產生明顯抵抗作用，心肌梗死面積顯著縮小。Kharbanda等發現4次5 min缺血和5 min再灌注的下肢預適應，能夠立即改善開胸做心臟冠狀動脈左前降支缺血40 min，再灌注120 min的動物模型缺血期及再灌注期的射血分數，減少梗死面積與危險區面積之比。某些預試驗已經報道了選擇性冠狀動脈搭橋術（CABG）患者能夠從RIC獲益，但最近兩項大型前瞻性、多中心、隨機、雙盲、對照的臨床試驗結果則為陰性，表明RIC未能影響CAGB相關的主要心腦不良事件、心肌或腎臟損傷生物標志物和生命質量，推測可能與術中全麻藥物選擇和手術創傷大相關。RIC擇期經皮冠狀動脈介入治療患者的影響仍不確定，研究結果尚不一致，目前正在進行一項大規模的、多中心臨床試驗，以探索和驗證潛在的益處；盡管需要更大、設計良好和足夠強大的多中心研究來證實，但現有研究結果顯示，RIC有利于急診PCI治療的ST段抬高型心肌梗死患者。對于慢性心力衰竭患者，RIC能夠改善冠狀動脈微循環，且不會誘發心肌梗死，無任何不良反應；在心臟衰竭的代償狀態下，RIC可增強心肌收縮功能、降低血壓，改善心臟功能。
基礎研究方面，國內外學者進行了一系列機制研究，利用動物模型反復驗證了RIC的腦保護效果，發現保護作用與AKT/GSK3b通路介導的細胞自噬相關。諸多研究顯示，RIC能夠有效增加大腦對缺血缺氧的耐受。每日給予一次RIC能夠明顯改善頭頸動脈狹窄或閉塞導致的慢性腦低灌注，改善側枝循環，降低或避免神經損傷，改善認知功能。臨床研究方面，與對照組相比，癥狀性顱內動脈狹窄患者經過RIC治療后90 d和300 d的卒中復發率分別由23.3％下降至5％，由26.7％下降至7.9％；且此方法在高齡患者中同樣安全有效。同時，RIC能減少頸動脈支架植入術術后栓塞發生率（由41.27％下降至15.87％），縮小術后新發梗死灶體積。宣武醫院神經內科的研究人員還發現RIC能夠控制腦小血管病患者危險因素，改善腦灌注，減少白質高信號體積，改善患者認知水平。綜上，RIC可提高腦缺血損傷患者腦灌注、改善腦代謝、促進側枝循環建立、降低缺血性卒中復發風險、減小腦白質變性體積，改善認知功能。同時，對于動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者，RIC也表現出了良好的安全性和耐受性，并可能通過改善患者的臨床預后，使這部分患者受益。
急性腎損傷（AKI）是各種醫療過程（如心臟手術、需要靜脈注射造影劑的干預措施）中較常見的不良作用，RIC被認為是降低其發病率的一種手段。研究顯示，對于接受心臟手術的高危患者，RIC可以降低AKI發生率、縮短腎臟替代療法以及心臟手術后重癥監護病房的住院時間。腎缺血再灌注損傷（IRI）是腎移植過程中不可避免的事件，可導致移植功能延遲（DGF）甚至原發性功能喪失。RIC在動物腎移植模型中具有潛在的益處，一些臨床試驗研究了RIC在人腎移植中的應用。但是，由于研究方案的不同、RIC預處理的不同時間點、供體類型和移植時間等多種因素，這些研究的結果沒有定論。一項包括651例受者在內的6項臨床試驗的薈萃分析顯示，RIC使腎移植后發生DGF的風險降低0.8倍，但與對照組相比，差異不具有統計學意義。研究者認為，RIC可能在人腎移植中發揮保護作用，但仍需要大樣本的隨機對照研究進一步評估其臨床療效。對于透析相關的缺血性損傷，一項小樣本研究顯示，RIC能夠降低長期透析患者心肌肌鈣蛋白T水平。
基礎研究顯示，通過抑制氧化應激和炎癥反應， 促進血紅素加氧酶- 1 的表達，RI C能夠改善藥物性肝損傷。通過減輕細胞膜的氧化應激反應、降低血清轉氨酶水平，R I C能夠減輕缺血/ 再灌注損傷后的肝損傷。通過調節體液因子，RIC能夠減輕休克/復蘇誘導的肝臟損傷，證明了其在創傷后早期的應用價值。一項臨床研究顯示，RI C能夠降低肝切除術后肝酶水平，減輕肝切除術后的肝損傷。一項納入593例肝移植患者的薈萃分析發現，IPC與1年病死率的降低相關（6％ 比11％，P =0.06），顯示了良好的降低趨勢，并能夠顯著降低術后第3天的肝酶水平。研究者認為，IPC可減少移植后肝損傷，并可大幅度降低1年病死率，但確認其臨床效益仍需要前瞻性、隨機、對照試驗。
Song等發現，RIC能夠改善肺的氧合，降低全身炎癥反應，抑制組織蛋白酶的活性，進而減輕肺的缺血/再灌注損傷。研究顯示，RIC能夠減少心臟手術術后、非小細胞肺癌肺切除術后急性肺損傷的發生率，改善腹主動脈瘤修復術后肺功能。對于肺移植患者，研究者發現了令人鼓舞的結果，RIC能夠降低肺移植患者原發性移植物功能障礙嚴重評分和排斥反應發生率。
目前也有研究證實RIC在胃腸道、皮膚等器官或組織有保護作用，但仍需大樣本的隨機對照研究進一步證實。
迄今為止，RIC的安全性和耐受性已得到充分驗證，已發表的研究中未報告RIC相關不良事件。盡管RIC在多器官保護方面的臨床轉化前景廣闊，但仍存在挑戰。無論是在心肌梗死或卒中等緊急情況下，還是在計劃的外科手術環境中，RIC的臨床應用并不總是如動物研究所預期的那樣成功。動物實驗中的RIC需要精確的調節時間，然后是缺血損傷的時間，這顯然不適用于緊急情況。在預定的手術情況下，整合調節和隨后缺血的精確時間要容易得多。移植將是這種應用的有利領域，因為器官獲取和器官再灌注之間的每一步都是精確控制的，來自捐贈者的器官將大大受益于RIC提供的額外保護。
理想的RIC治療方案可能會因臨床情況而異，優化不同臨床環境下的RIC方案是待解決的關鍵問題。建立準確評價RIC臨床療效的生物標志物，為RIC從初步數據轉化為實際臨床實踐提供依據。RIC的潛在作用是多方面的，探討RIC的內源性作用機制和作用靶點，需要更加嚴格的實驗設計和臨床研究確定其可行性。考慮到共患病、藥物、患者狀態以及其他因素對RIC作用效果的影響，將有助于篩選患者、理解潛在機制、優化RIC方案。
RIC操作方便，安全性高，其在臨床中的有效性有待于今后大樣本研究的證實。作用機制、敏感性和特異性生物標志物、治療方案的進一步系統研究將有助于推動其臨床應用。
