中華中醫藥學會
吳用彥1,李青蔚2,李紅亮3
中藥配方顆粒的研究現狀及存在問題的思考
隨著科技的發展和人們生活習慣的改變,湯劑作為一種使用了上千年的劑型已不能滿足現代人們所追求的快捷簡便的需求了,故湯劑的劑型一直在改進和發展?20世紀20年代中醫藥界已經開始對中藥復方單煎與合煎的等效性進行研究,到60年代日本已經廣泛應用漢方顆粒劑,我國臺灣地區以及韓國也紛紛仿效,并逐漸發展為現今常用的“濃縮中藥顆粒劑”?1993年“星火計劃”的實施標志著配方顆粒的研究正式開始,并于2001年正式命名為“中藥配方顆粒”,定位為飲片?2015年,一則《中藥配方顆粒管理辦法(征求意見稿)》將其定義為:由單味中藥飲片經水提?濃縮?干燥?制粒而成,在中醫臨床配方后,供患者沖服使用,是對傳統中藥飲片的補充?2017年,科技部與中醫藥管理局共同發布《“十三五”中醫藥科技創新專項規劃》,規劃中明確提出要系統研究100種中藥材配方顆粒的提取工藝并建立質量標準,表明配方顆粒的研究已取得了重大的進展?有機構預計,中藥配方顆粒到2019年將有約220億人民幣的市場?
目前,中藥配方顆粒已經逐漸得到部分醫師和患者的認可,但是否能取代傳統湯劑還需進行更多的研究?中藥配方顆粒是對傳統飲片進行現代化的改革與創新?相較于古老的湯劑,顆粒劑更便于攜帶與保存,不需煎煮,用時溫水調配即可,純機械化生產,優于傳統個人或小作坊煎煮?
本文簡單總結了配方顆粒的研究現狀與存在的一些問題,并針對性地提出建議,以期為配方顆粒的發展與創新提供幫助?
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研究現狀
1.1化學成分研究
對制劑的化學成分進行研究可以從物質基礎的角度直觀地比較單煎與合煎的差異?目前,主要采用指標成分定性?定量和指紋圖譜相似度對比的方法?有觀點認為中藥處方的合煎與單煎相比,在煎煮時不同藥物的成分可能會產生相互作用,某些成分的含量可能會增加或減少,從而增強或減輕療效或毒副作用?但近幾年的文獻報道發現,大多數中藥處方單煎與合煎后的指標成分變化并不顯著,而合煎所產生的成分變化主要是幾類含單寧?生物堿及部分皂苷和成分,且合煎會產生化學變化僅是少數處方特有,并非普遍規律?
相對于指標成分的比較,指紋圖譜的比較可以更加全面地反應單煎與合煎的質量差異?胥愛麗等利用UPLC建立何首烏配方顆粒的指紋圖譜,并利用MS對其中5個峰進行歸屬,能準確?有效?快速地對其質量進行評價?田進國等采用IR法建立茯苓?黨參和重樓等13種中藥配方顆粒的指紋圖譜,并指出只要飲片品種明確,均可用該方法進行鑒別?
1.2臨床及藥理研究
臨床療效是最終判斷中藥配方顆粒是否有效的標準?中藥湯劑經過幾千年的臨床應用,已無數次地證明其有確切的療效?中藥配方顆粒正式開始臨床應用雖然還不久,但從近年來的文獻報道來看,兩者在臨床使用時接近等效?從實驗動物藥效學的文獻報道來看,配方顆粒與傳統湯劑藥效對比有3種結果:①配方顆粒效果優于傳統湯劑;②配方顆粒與傳統湯劑效果相當;③傳統湯劑效果優于配方顆粒(見表1)?
1.3制備工藝研究
中藥配方顆粒的制備工藝主要包括提取?濃縮?干燥?制粒和包裝?提取工藝主要以水為溶媒進行提取,并針對飲片的不同性質,遵循先煎?后下?包煎?久煎的等原則?而某些特殊飲片可特殊處理,如貴重藥材飲片可直接粉碎制粒;含揮發性成分的飲片可先提取揮發油再添加到飲片提取物中制粒;含淀粉及黏液質較多的飲片提取液,過濾時需通過大孔樹脂和膜分離等方法;含多糖和熱敏性成分的飲片,進行干燥的時可采取包合技術或噴霧干燥?王杰等在含揮發性成分中藥牡丹皮和肉桂的配方顆粒的制備工藝的比較研究中,比較了3種不同工藝對有效成分丹皮酚和桂皮醛的影響,發現最佳制備工藝為先提取揮發性成分,剩余藥渣進行煎煮,然后對揮發性成分進行包合,制粒時再將其加入?
1.4質量標準研究
中藥配方顆粒的質量標準研究包括定性鑒別和定量分析,多采用色譜法,如薄層色譜法(TLC)?高效液相色譜法(HPLC)和氣相色譜法(GC)等?也會采用光譜法,如紅外光譜法(IR)和紫外光譜法(UV)等,其他如毛細管電泳法則應用較少?張秀環等采用TLC法對赤芍配方顆粒進行定性鑒別,用HPLC法對芍藥苷進行含量測定,進行質量標準研究?
1.4.1定性鑒別 配方顆粒已經沒有了傳統中藥飲片的性狀特征,故鑒別時只能通過化學分析的方法,以色譜法為主,光譜法中IR法也應用較多?TLC法進行試驗時所需設備簡單,檢測結果直觀,并對特定組分有特異性,是常用的定性鑒別方法?近年來,TLC法又有較大的發展,HPLC逐漸成為普遍的技術?另外,TLC還與MS聯用,與計量化學等技術相結合,其應用范圍得到了更廣泛的拓展?
HPLC指紋圖譜法也是常用的中藥鑒別方法,隨著技術的發展,UPLC?HSCCC等技術也應用在了中藥配方顆粒的分析測定上?另外HPLC與多種檢測器聯用,如與UV?ELSD及MS的聯用,也為配方顆粒的化學分析提供了更多的選擇?GC法主要用于含揮發性成分的配方顆粒的鑒別?
IR法分為中紅外和近紅外兩種,雖然應用IR法之前需要建立數量足夠的樣本庫,并且不同輔料?不同工藝甚至不同來源的藥材都會影響測定的圖譜,但這種方法操作簡單快速,適用于企業內部生產過程中的線檢?
1.4.2定量分析 配方顆粒進行含量測定時首選HPLC法,選擇適宜的指標成分是評價配方顆粒質量的關鍵因素之一,故采用HPLC法進行含量測定時應盡量選擇多個指標性成分?陳彥等用HPLC法測定了淫羊藿配方顆粒中淫羊藿苷?朝藿定A?朝藿定B?朝藿定C和寶藿苷Ⅰ共5種黃酮成分的含量?
另外,眾所周知,同種飲片在不同處方中發揮藥效的有效成分不一定相同,且發揮藥效的有效成分也不止一個或少數幾個,因此在制定質量標準時,測定某種組分的總含量,如總黃酮?總皂苷?總蒽醌等也許是一個更科學合理的方法,在表征傳統飲片的“全成分”特點上,總組分的測定也許更有價值?
1.5調劑研究
中藥配方顆粒生產之初一般選擇獨立包裝,與我國臺灣地區生產的可以自動調劑以及臨用時再包裝的漢方顆粒相區別?眾所周知,中藥方劑通常是多味中藥按一定比例配伍而成?袋裝規格化的配藥方式與以前小包裝飲片的配藥方式相似,處方要求多少就配多少?用藥時只需將不同的袋裝配方顆粒一同服用即可,但也要求患者須記住處方中各藥的量,多沖或少沖都可能會影響藥效,因此還是不太方便患者服藥?
為方便患者用藥,許多醫院和企業開始研發配方顆粒自動化調配系統,將每味中藥的顆粒按原處方的比例調配好后再封裝?常用的配方顆粒自動化調配系統由處方管理信息系統?藥庫?取藥瓶機械手?顆粒分裝計量平臺和自動包裝機等組成?利用這個系統,醫師可在電腦上直接輸入電子處方,處方信息就可通過網絡傳輸到劃價收費系統與中藥調劑系統,因此在收費和調劑的時候都不必重復輸入處方?患者看完病等醫師開好處方后,收費系統和調劑系統在患者還沒有到達收費處和藥房的時候已經做好了收費和配藥的準備工作?這樣就大大節省患者排隊等待的時間,提高看病的效率和準確度?
1.6臨床應用
中藥配方顆粒的臨床使用包括內服?外用以及保留灌腸等?
1.6.1內服 配方顆粒更多的是選擇沖服,既能單獨使用,亦能配方,可用于臨床各科,特別是在治療小兒外感發熱?咳嗽?厭食等常見病的治療選擇上更有優勢?此外,配方顆粒還能與飲片?中成藥與西藥聯合應用,甚至還與穴位按摩?微波等合用?
1.6.2外用 配方顆粒以水溶后制成外用制劑,可洗可泡,應用于皮膚病?腔道疾病和瘡腫等病癥?配方顆粒還可用于熏蒸療法,將熏洗方藥制成的顆粒放入水中溶解,以熱蒸汽熏蒸患處,水溫降后,再泡洗患處,同樣適用于多種病癥?此外,將配方顆粒研勻,加水調成膏狀,還可用于外敷,適用于皮膚病?潰瘍病和創傷等?
1.6.3保留灌腸 配方顆粒還可以用于保留灌腸?將灌腸方藥放入水中溶解,清潔或保留灌腸,適用于盆腔炎?結腸炎?前列腺炎和慢性腎功能不全等患者?
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存在的問題與建議
2.1配方顆粒與傳統飲片的等效性
中藥配方顆粒能否包含飲片的全部成分的特征信息存在較大爭議?有觀點認為中藥配方顆粒只是對傳統湯劑的劑型進行改革,而不是新藥研究?從目前研究資料來看,利用指紋圖譜技術對多個廠家的同種中藥配方顆粒和中藥包片進行全成分分析,發現它們之間的全成分相似度及有效成分含量存在差別?此外,中藥配方顆粒與飲片質量之間的換算沒有官方的標準,不同產家的換算方式也各有不同,這也影響了配方顆粒的有效性和安全性?目前的換算方式為當量,是以煎煮前藥材的質量與制成后顆粒的質量比來進行換算,這種換算方式的科學性還需進行深入的研究?單味提取的配方顆粒能否達到配伍中藥煎煮過程中的增效?減毒等作用也一直是爭論的焦點?
建議:利用更為先進科學的中藥指紋圖譜分析技術對傳統飲片與配方顆粒的成分?藥理?藥效及等效性進行更深入的對比研究?總局也應盡快出臺配方顆粒的質量標準,對中藥飲片的來源?炮制?加工?提取?制劑及調劑等進行明確規定?新規定可作為企業的生產標準,也可作為監管部門的執法依據,更可作為醫師為患者開處方的參考?
2.2中藥配方顆粒單煎合并與復方湯劑共煎的差異性
傳統中藥復方湯劑,在煎煮過程中不同藥物的成分之間可能會發生酸堿中和?酯水解?糖鏈水解?聚合?縮合?氧化?還原?消除和變性等化學反應?復方合煎是一個極其復雜的動態過程,煎成的湯劑是水溶出的多成分的復雜體系,包括溶液?膠體?混懸液和乳濁液,是多種藥效成分共同起作用的液體劑?目前認為中藥復方合煎有三方面作用:①促進藥物有效成分的溶出,增強生物活性;②產生新的化學物質;③降低有毒中藥的毒性?而中藥配方顆粒由單味飲片分別煎煮?制粒后再合并,在煎煮過程中,僅僅是單個中藥的成分相互之間可能會發生一些反應,與傳統復方共煎相比就缺少某些特別反應而影響療效?
建議:由相關政府主管部門組織,要求各企業加強復方合煎與單煎合并的基礎與臨床療效差異性研究,并提供其研究基礎數據,針對療效差異進行可信度高的基礎研究及臨床療效觀察?
2.3價格問題
中藥配方顆粒在整個制備流程中,對藥材的質量要求非常嚴格,需要進行提取?制粒?包裝和調劑等復雜的工藝流程,這就導致其價格要貴于傳統飲片藥,配方顆粒的價格目前比飲片平均高30%~50%?且醫保支付體系對使用中配方顆粒的醫療機構有嚴格的限制,如廣東汕頭市中心醫院宣布,從2017年8月1日起,全市中藥配方顆粒不再納入醫保范圍;2017年9月福建公布第一批醫保補充目錄時明確指出中藥配方顆粒醫保基金不再支付;2018年1月27日黑龍江省人社廳“關于《黑龍江省基本醫療保險?工傷保險和生育保險藥品目錄(2017年版)》中藥飲片支付問題的通知”提到中藥免煎飲片?配方顆粒和破壁飲片將不納入醫保范圍?這就導致購買配方顆粒得自費,增加了患者的經濟壓力,也限制了配方顆粒的廣泛應用?
建議:政府應適當調控飲片及配方顆粒的價格,以維護中藥市場的平穩發展?生產企業也應開發新技術,降低生產成本?同時,政府應逐漸增加使用范圍,把中藥配方顆粒的使用納入醫保支付體系,以減輕患者的經濟負擔?
2.4溶解度和口感問題
在臨床應用時,患者及醫師反映中藥配方顆粒有時溶解不完全,并且服用時口感不好?有的患者提出服藥時,不管用開水沖泡或用溫水送服或用文火煎煮后服用,仍有部分物質不能完全溶解?而患者也不知道這些難溶物質是否具有療效,因此服用時要么棄去渣滓,要么一起吞服;另外有患者反映有的配方顆粒溶解后濃度很高,口感相較于煎劑更差,少數患者服用后會出現惡心?嘔吐等不適反應?
建議:相關部門出臺質量標準,規定配方顆粒的溶化性限度,生產企業內部檢測時,溶化性達不到內控標準的堅決不允許上市?同時生產企業需繼續改進加工及提純工藝,改善配方顆粒的溶解度和口感?
2.5試點生產,缺少競爭
2001-2002年,國家藥品監督管理局先后批準了6家企業進行中藥配方顆粒的試點生產?到現在為止,雖然其他如浙江?江西?黑龍江?河南?安徽?廣東?湖北等省份相繼發布了省級試點,但仍沒有第七家國家級的試點企業出現,整個行業仍處于一個相對壟斷的形勢?許多具有足夠條件的中藥生產企業的卻沒有取得配方顆粒生產的國家準入資格,無法進入該行業,致使整個行業缺少有效競爭,不利于充分發揮市場的杠桿調節作用,無法高效合理地配置社會資源,不利于整個中藥配方顆粒行業的長遠發展?
建議:制定企業的準入基本標準,達標一家就準入一家?改變僅有6家企業進行生產的局面?對有意向進行中藥配方顆粒生產的企業進行嚴格審查,準許有資質?有實力?有條件的中藥企業進入中藥配方顆粒生產領域,引入市場競爭機制?發揮市場調節作用?合理配置資源,促進配方顆粒行業健康可持續發展?同時加強對整個行業的監督管理,防止擴大試點后出現混亂?
2.6其他問題
配方顆粒還存在以下問題:①基礎研究與實際應用脫節;②各企業標準自成體系,行業標準不統一;③市場監管力度不足;④綜合性研究不足,缺乏安全性研究;⑤規范化臨床試驗缺失;⑥原料藥材的選種?種植?采收?加工?炮制?提取?濃縮?制粒?包裝?運輸?儲藏等每個過程的質量問題;⑦患者認知度偏低等?這些問題都需要國家?企業以及每一名從業人員的共同努力才能解決?
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結語
中藥配方顆粒出現的時間還不長,有一些爭議也在所難免?配方顆粒也并不是要完全替代傳統飲片,它只是作為對其的一種補充?我們也不要僅停留在問題的爭議上止步不前,應該乘著“十三五”的東風,并借著醫藥改革的春風逐漸放寬政策?各企業公平競爭?百家爭鳴,同時監管部門也要加強監管力度?像這樣著力在問題的解決上,也許能開辟出一條新的道路?相信在不久的將來,隨著現代化制藥工藝技術及檢測技術的不斷進步和完善,中藥配方顆粒的應用前景將更加廣闊?
