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消化道黏膜是接觸和處理食物抗原的主要場所，參與消化吸收的面積達300m²，提供了與食物抗原接觸的巨大空間。每天有70～100g蛋白質經過消化道。正常情況下，這些食物蛋白（包括食物變應原）在消化道內被完全降解成寡肽片段，再經腸道內蛋白水解酶的作用分解成二肽或三肽以及氨基酸，被腸上皮細胞吸收后進一步水解，以氨基酸或肽段的形式通過門靜脈進入肝臟。15%的食物蛋白（包括一部分食物抗原）沒有被胃酸、消化酶和膽鹽完全消化，但得益于免疫系統完美的防御機制，避免了異常的免疫應答，保證了機體的正常運轉^[2]。

進入消化道的食物抗原可被腸道相關淋巴組織(gut-associated lymphoid tissue，GALT)內的免疫活性細胞識別和處理。GALT一方面對病原微生物產生防御性免疫，另一方面對無害抗原誘導耐受，對維持黏膜穩態具有重要作用。正常情況下，食物抗原可以作為一種無害抗原被GALT系統所識別，誘導免疫耐受。一旦防御機制遭到破壞，食物抗原也可能成為一種致病原，引起GALT防御反應或過度的防御反應，即過敏反應^[3-4]。

健康個體對于食物抗原并不產生病理性應答，而是呈現免疫抑制狀態，即口服耐受。GALT介導對可溶性食物抗原無反應的免疫狀態^[1]。

消化道表面有一層由黏液寡聚糖構成的疏水層和分泌型IgA，2者聯合構成了腸道上皮的物理屏障。前者能夠捕獲抗原，而分泌型IgA則可以結合食物蛋白，阻止其穿過腸道上皮。此外，未被消化的食物抗原還可通過3種途徑被轉運至黏膜下，被樹突狀細胞(dendritic cell，DC)所識別，誘導耐受。腸道微褶細胞通過胞吞作用，將腸腔內的抗原轉運至黏膜下層的CD103⁺ DC；腸道上皮細胞通過跨膜轉運將食物抗原轉運給CD103⁺ DC；CX3CR1⁺ DC可以直接伸出偽足，從上皮細胞間隙進入腸腔捕獲抗原。上述DC進一步把捕獲的抗原轉移至腸系膜淋巴結，誘導na?ve T細胞向調節性T細胞(regulatory T cell, Treg)分化并進行擴增^[5-6]。

Treg是介導口服耐受的關鍵細胞。動物實驗發現，野生型小鼠的口服耐受可通過接受耐受小鼠的Treg而建立，而Treg缺失會導致實驗動物口服耐受缺陷。人類FOXP3突變可以導致嚴重的食物過敏，而牛奶過敏緩解兒童的外周血CD4⁺FOXP3⁺ Treg增加，表明人類的食物過敏同樣與CD4⁺FOXP3⁺ Treg有關。有研究顯示，結腸固有層中30%以上的淋巴細胞為CD4⁺FOXP3⁺ Treg，小腸固有層該細胞的比例為20%左右。腸道內如此大量的Treg發揮著調節黏膜免疫的功能，維持對食物抗原和腸道共生菌的免疫耐受^[7-8]。

因此，食物過敏發生機制的本質是機體口服耐受的破壞而產生的異常免疫應答。

食物致敏過程受到多種因素的影響，包括是否存在佐劑、食物組分特征、食物抗原暴露途徑以及時機和劑量、腸道微生態狀態和感染因素等。濕疹患兒由于皮膚屏障破壞，食物變應原可以通過皮膚暴露而啟動致敏過程。

在食物過敏動物模型中，霍亂毒素和金黃色葡萄球菌腸毒素B都是誘導動物食物過敏的常用佐劑，與食物變應原同時給藥可以成功誘導食物過敏模型。由此推測，腸道感染或者腸道毒素在食物過敏的發生中扮演了佐劑的作用。

飲食因素對食物過敏影響的研究提示，維生素D缺乏、葉酸水平以及肥胖都有可能與特異性IgE水平有關。這些飲食因素可能通過影響腸道微生態環境從而影響免疫環境，進而促發食物過敏。

四、食物過敏的治療

1. 一般治療

正確診斷、找到致敏食物以及采取回避措施是食物過敏的主要治療方法。鼓勵家長在購買食物時，應仔細閱讀食物成分配方，避免誤食過敏性食物。但是，兒童食物回避也會帶來營養問題，甚至影響生長發育，需要有營養師參與制定飲食方案。

2.口服免疫治療

(oral immunotherapy，OIT)

早在1905年，就有醫生提出OIT這個概念。研究者發現，在一段時間內給患者逐漸增加特定的過敏食物，可以達到對該食物的耐受，這個“一段時間”通常為數月或者1年以上。20世紀80年代，歐洲研究者重新對OIT產生興趣，再次掀起了OIT研究的熱潮，并且在臨床小規模試驗中取得成功。

免疫治療的基本原理是逐漸增加過敏原的暴露量，使機體對抗原產生暫時性低反應，最終導致長期改變。反復攝入劑量遞增的過敏原可以抑制嗜堿性粒細胞和肥大細胞的活性，上調Treg數量，合成分泌大量白細胞介素10(interleukin，IL-10)，促使IgG4產生。免疫治療早期，變應原特異性IgA、IgG1、IgG4以及IgE升高，12～18個月后。IgE降低至基線以下。最終導致組織中肥大細胞和嗜酸性粒細胞浸潤減少，臨床上表現為皮膚點刺試驗轉為陰性，同時暴露于食物抗原后出現低反應^[9]。

OIT的對象是那些不能達到自然耐受的兒童，或者是生活中難以回避又有嚴重癥狀的食物過敏兒童，不能把口服免疫作為食物過敏的初始治療。

牛奶、雞蛋和花生是目前研究和應用最多的食物OIT。多數是單一食物OIT，包括劑量遞增期和劑量維持期2個階段。治療的第1天在醫院內完成快速劑量遞增，在隨后的6～9個月完成劑量遞增，達到維持劑量，維持數月至數年。

由于不同研究對于OIT有效的定義不同，因此很難進行有效性比較。理想狀態下，研究對象經過一個階段的免疫治療后應該能夠耐受任何劑量的原過敏食物。然而，實際研究是不會給予不設限的任何劑量的，通常設定達到一個目標劑量或者通過終點激發試驗。

此外，也有研究者報道了2種以上食物同時OIT的效果，其有效性、安全性以及脫落率與單一食物免疫治療無顯著差異。對于多重食物過敏的兒童來說，幾種過敏食物同時進行OIT的效率更好。

3.高溫加熱的牛奶和雞蛋OIT

烘烤過的牛奶和雞蛋的抗原性降低，這是由于高溫可以改變抗原表位空間構相，降低抗原性。研究發現，規律性攝入烘烤過的牛奶和雞蛋可以加速臨床耐受，或者明顯減輕臨床癥狀。但是，也有研究發現，用烘烤過的牛奶和雞蛋在家中進行激發試驗，試驗通過率為60%～85%，0%～20%的患者激發試驗失敗，需要使用腎上腺素急救。此外，某些食物如小麥，在高溫下可以產生新的抗原表位，抗原性反而增強，這2點都是不可忽略的^[10]。

4.舌下含服免疫治療

(sublingual immunotherapy，SLIT)

SLIT在歐洲和美國都被廣泛應用于花粉過敏的治療，花粉變應原直接被舌下黏膜的郎格罕細胞攝取，繼而誘導免疫耐受。在食物過敏免疫治療方面，SLIT相較于OIT最大的優勢就是食物抗原不會被消化破壞，確保了抗原暴露量，因此需要的抗原量明顯減少，從起始階段到維持階段的抗原量為mg～mg，而OIT起始階段至維持階段的抗原量為mg～g。SLIT較OIT更加安全，一般用于有嚴重過敏史且不能耐受OIT的患者。舌下含服的不良反應少于OIT，但是療效不及OIT^[11]。

5.經皮膚免疫治療

經皮膚免疫治療是將食物貼敷于皮膚表面，通過表皮吸收產生免疫應答，目前尚處于Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究階段，期待獲得安全性和有效性方面的數據^[12]。

6.抗IgE治療及其他

抗IgE治療作為食物過敏的單一治療，或者作為食物過敏OIT的輔助治療，都已發表了相應的研究。對于花生過敏，抗IgE治療可以顯著提高花生過敏反應的閾值。抗IgE治療作為輔助治療，通常用于OIT開始之前，經過2～5次的抗IgE治療，OIT可以更加順利地達到維持劑量，明顯減少不良反應^[13]。中藥配方制劑、益生菌和益生元的免疫調節治療也受到關注。