肝豆狀核變性是臨床相對常見的遺傳性肝病，但臨床表現不典型，診斷特異性性不強，臨床常導致誤診和漏診，現結合一例少見的表現為銅蘭蛋白正常的肝豆狀核變性相關肝衰竭談該病的診治。該病例發表于Gene. 2014 Mar 15;538（1）:204-6.
一、 病史摘要
患者黃某，女，42歲
主訴：反復肝功能異常2年，乏力、食欲減退、尿黃8天
現病史：2年前出現肝功異常，查肝臟MR提示脂肪肝。肝穿檢查病理示：脂肪肝F3G3S3－4肝臟脂肪變，甲丙丁戊肝炎病原學陰性，乙肝HBsAb陽性，自身抗體陰性。6月余前在某醫院，查MR提示肝右后葉下段小囊腫；肝硬化。3月余前于查MRI：肝右葉小結節影，考慮血管瘤；肝硬化、脾腫大；膽囊炎。肝臟病理：肝硬化（小結節型；中度活動性炎癥）；結合電鏡所見，本例病因不能排除藥物或毒物性肝損傷。電鏡：中度慢性肝炎伴肝纖維化2期及輕度脂肪變性，結合光鏡符合非酒精性脂肪性肝炎，建議臨床進一步排查藥物性及自身免疫性肝損害。1月前查MRI：肝硬化，脾大，腹水，門脈高壓不除外，膽囊炎；多發肝囊腫可能。尿戊二酸水平輕度升高。分別取原病理標本1會診：中－重度脂肪肝，小泡性脂變為主；病理標本2會診：重度小葉性肝炎，廣泛壞死踏陷后肝纖維化，局灶肝細胞再生，未見明顯的小泡性脂變。入院前8天出現乏力、尿黃。
既往史：無肝炎病史
個人史：無飲酒史，無服用肝損藥物史，家族史：有1弟弟患有“肝病”
體格檢查：神清，皮膚粘膜中度黃染，未見肝掌、蜘蛛痣。腹平軟，無明顯壓痛、反跳痛、肝右肋下3cm觸及，質地偏硬，脾未觸及，移動性濁音陰性，雙下肢無浮腫，撲翼樣震顫陰性。
輔助檢查：
肝功：ALB 27g/L, TBiL 85umol/L,ALT 84IU/L, AST 180IU/L, AKP134 IU/L,
PT 28s,Hb 93g/L,甲乙丙丁戊肝炎病原學陰性、EBV、CMV抗體陰性，自身抗體陰性，
銅藍蛋白0.3g/L.B 超提示肝硬化、腹水。眼科檢查K-F環陰性
二、 臨床診治過程
入院后予以保肝、退黃、抗感染、支持等治療，患者癥狀無明顯改善，先后行多次人工肝血漿置換治療，肝功能無明顯改善，入院后第24天，患者黃疸明顯加深，查肝功ALB 34g/L, TBiL 343umol/L,ALT 30IU/L, AST 131IU/L, AKP22 IU/L, LDH 253IU/L,PT 46.9s, INR 5.52, Hb 66g/L, Coombs試驗陰性，（如表1所示）考慮患者并發Coombs陰性溶血性貧血，提示肝豆狀核變性可能，遂進一步行基因檢測，結果顯示ATP7B基因第12號和13號外顯子分別攜帶有c.2804C ＞ T（p.T935M）和c.2944G ＞ A（ p.A982T）突變（圖1），確診為肝豆狀核變性（Wilson Disease, WD）。患者遂接受肝移植手術，術后病理進一步支持WD（圖2）。
三、 臨床思維
本例患者以不明原因肝功異常起病，經過2次肝活檢均提示肝臟脂肪變，在短短2年內迅速進展至肝硬化，很顯然并不符合脂肪性肝炎的自然史過程，提示患者的病因仍未明確。患者本次以肝功能失代償伴有黃疸、腹水、凝血功能障礙入院，在入院初期病因仍未明確，多次查各種肝病可能病因包括銅蘭蛋白均未獲陽性結果，遂按照肝硬化失代償期予以保肝、支持、人工肝等治療，然而療效并不滿意。直至入院第三周，患者黃疸顯著加深，肝功能提示堿性磷酸酶異常降低，血紅蛋白進行性下降，并發coomb’s陰性溶血性貧血，由此聯想到WD的可能性，最終通過基因檢測證實。該患者從發病開始便四處尋醫，走遍中國大江南北，做過兩次肝活檢，卻始終未能確診。從輕度的肝功異常發展到肝硬化，最終演變為肝衰竭，共歷時兩年多才最終明確診斷，其中的曲折艱辛和跌宕起伏令人唏噓不已，所幸患者最終通過肝移植得以存活。
從本例不難看出，WD的診斷依然充滿挑戰，主要原因是臨床表現不典型、診斷試驗特異性不高。一般來說，出現K-F環陽性、神經系統表現和銅藍蛋白降低3項中的2項皆可臨床診斷。但是，50%肝病型患者K-F環陰性；大于45%肝病型患者銅藍蛋白水平正常；僅有銅藍蛋白降低，而無K-F環不能診斷WD。銅蘭蛋白是診斷WD的重要標志物，95%純合和20%雜合突變可出現銅藍蛋白降低，5%純合和50%以上雜合突變銅藍蛋白正常。同時銅藍蛋白也是一種急性時相蛋白，受炎癥影響可表現為假性正常，因此銅蘭蛋白正常不能排除WD，降低也不能直接診斷WD。24小時尿銅是另外一個診斷標志物，然而在肝衰竭時由于肝細胞大量壞死可導致尿銅升高，因此在肝衰竭情況下應用尿銅診斷WD并不可靠。肝銅測定具有重要診斷價值，正常肝銅含量為＜55ug/g干重，82%純合突變者肝銅含量通常大于250ug/g干重。肝銅含量升高亦可見長期膽汁淤積者、新生兒、兒童和外源性銅過載。近年來，中國學者提出了新的肝銅含量標準，認為肝銅＞209 ug/g干重可提高WD的診斷敏感性至99.4%，特異性為96.1%。不過肝銅含量測定要求較高，并未在臨床廣泛開展。基因檢測是診斷WD的金標準，中國學者對632例WD基因檢測結果分析顯示，p.R778L, p.P992L 和p.T935M 是中國人最常見的三個致病位點，78%的患者至少出現一次上述位點突變。90%患者出現純合突變或復合雜合突變，9%患者僅單個雜合突變，同時也要注意到還有1%患者未檢測到任何突變，因此對于基因檢測結果依然需要結合臨床審慎解讀。
2001年在萊比錫舉行的第8屆國際WD會議上提出了WD的診斷標準（圖3），對WD的臨床表現和實驗室檢查結果進行賦值，評分大于4分可以診斷WD。其中包括了Coombs陰性溶血性貧血，有些患者直至發生Coombs陰性溶血性貧血才被識別出WD。有趣的是，WD患者發生肝衰竭時，堿性磷酸酶可反常地出現降低，這是一條重要的診斷線索，其原因未明，本例患者亦是如此。特別值得注意的是，肝臟病理組織學并非診斷WD的充分必要條件。WD的病理可以模擬很多其他類型的肝病，在早期階段可以表現為脂肪肝，也可以出現界面炎，后期出現橋接纖維化，最終出現肝硬化。本例患者盡管接受了兩次肝活檢，但并未明確診斷，也進一步說明了肝活檢在診斷WD的局限性。本例患者基因檢測顯示ATP7B 基因第13號染色體c.2944G ＞ A（ p.A982T）突變，經人類遺傳突變數據庫（http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php）和肝豆狀核變性遺傳突變數據庫（http://www.Wilsondisease.med.ualberta.ca/index.asp）檢索顯示，屬于新發突變位點，是對WD基因突變數據庫的有益補充。
臨床上有一些診斷線索有助于早期識別WD：（1）年輕患者、不明原因肝功持續異常；（2）臨床表現類似AIH，但對激素治療無應答者；（3）年輕患者、不明原因肝硬化，或不明原因出現上消化道出血、腹水者；（4）不明原因肝衰竭患者，伴或不伴有溶血，若AKP/TBiL＜4和AST/ALT＞2.2，高度懷疑WD（敏感性86%、特異性100%）；
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