導讀
炎性衰老是衰老過程中十分重要的一個part，雖然很多人會有疑惑，并不覺得老年人炎癥多啊？實際上老年人的炎性衰老主要表現在無明顯感染的慢性全身性炎癥，而這種慢性全身性炎癥的主要特征是循環促炎細胞因子水平升高。
那究竟是什么原因導致的炎性衰老呢？今天就為大家介紹炎性衰老過程中十分重要的一種信號通路：cGAS-STING，了解一下炎性衰老這個大舞臺的背后，都是哪些小分子們在默默做著關鍵的后臺工作。
首先讓我們來簡單認識一下cGAS-STING通路。cGAS-STING最重要的ID就在于，它是細胞中最重要的胞質DNA受體信號之一，并能通過識別胞質DNA達到激活免疫的目的[1]。那么下面我們就先梳理一下cGAS-STING通路的整個流程。
首先從胞質DNA開始。一個人類細胞里的DNA要么在細胞核里，要么在線粒體里，總是有一個“固定工作場所”。那么，出現在細胞漿里的那些DNA可能就有那么點不對勁了，要么是“逃跑”的：受損了從細胞核或者線粒體里逸散出來的DNA；要么是“偷渡”的：外源的病原DNA（病毒、細菌等）。
而cGAS就好比在細胞質里巡邏的分子哨兵。以它的觀察力，可以“看到”所有大于20bp的游離DNA（一個細胞核里的DNA總量大概有60多億bp）。當它感應到了這種游離的DNA，就會“蘇醒”（活化），抓住這段游離的DNA表示來活了來活了……
cGAS活化后會合成一種名為2’3’-cGAMP的物質。“特派員”2’3’-cGAMP找到駐扎在內質網上的STING之后與之結合，就可以開展下一步工作[2]。
結合后的STING可以磷酸化IRF3（干擾素調節因子3），并激活NF-κB（人體內最重要、常見的免疫相關因子），從而進一步促使細胞合成I型干擾素、腫瘤壞死因子和白細胞介素6。而這里提到的干擾素、腫瘤壞死因子、白細胞介素都是調節免疫的重要分子，它們就是免疫系統的啦啦隊，被釋放到細胞外之后就能促進免疫系統噌噌噌起來工作[2]。
圖注：cGAS-STING信號通路總覽[1]
看完上圖再理解整個通路是不是清晰了很多？至此，cGAS-STING通路的大流程就完成了：從發現異常DNA開始，到驅使免疫系統起來工作結束。可以說是見微知著、一葉知秋。也正是有cGAS-STING勤勤懇懇地在細胞里工作，才能從最細微處進行監測，維持人體正常的免疫功能。
自2013年第一次被發現以來，如今已經是人體這個大公司里的“老員工”了，到現在快9年過去，cGAS-STING通路的“履歷”快速豐富了起來，漸漸為生物學界所熟知。到了2015年，人們開始關注到了cGAS-STING通路在衰老中的作用。
圖注：cGAS-STING“成長史”，畫紅框的會在本文中有所提及[1]
當把cGAS-STING通路和衰老放到一起討論，這里就不得不提一個連接它倆的新概念：衰老相關的分泌表型（SASP）。
當身體里有病毒啊細菌啊這些病原體的時候，炎癥是免疫系統“抵御外敵”的正常途徑，但是當沒有“外敵”存在，炎癥卻還在繼續工作的時候，就會對正常機體造成很大的破壞。而SASP就是一種“無的放矢”的炎性分子，它是衰老細胞分泌的炎性分子的一個總稱，它既是一種衰老的標志，也實際參與到衰老的進程當中。
SASP主要包括促炎細胞因子，趨化因子，生長調節劑，血管生成因子，蛋白酶，生物活性脂質，細胞外基質組分和基質金屬蛋白酶（MMPs）等。是不是很眼熟？cGAS-STING通路也可以控制細胞分泌的正是促炎性細胞因子，這正是cGAS-STING通路和SASP相關聯的地方。
在SASP的潛移默化下，衰老細胞不僅自己走向死亡，也會像傳染一樣影響旁邊的細胞向衰老發展。因此，SASP造成的細胞衰老會嚴重影響許多生物學過程，包括傷口愈合、組織修復等，并可能導致和年齡相關的動脈粥樣硬化等疾病[3]。
而cGAS-STING正是通過促進細胞分泌SASP來起到促進炎性衰老的作用的。
當cGAS識別到衰老細胞中的CCFs（異常胞質DNA），cGAS-STING通路就會開始工作，讓細胞分泌出促炎性因子出來。但是人體細胞產生CCFs的原因又是因為衰老造成的DNA不穩定，而不是因為癌癥（內源）或是病原體（外源），那么分泌的就屬于SASP，并會開始“搞破壞”了[4-5]。
SASP“搞破壞”帶來后果就是：“帶壞”周圍其他細胞的同時，誘導各種各樣的年齡相關疾病，給老年人的生活帶來極大的困擾。
在cGAS-STING的“推波助瀾”下，炎性衰老在“前臺”粉墨登場，十足的“好心辦壞事”了。可憐的cGAS-STING哭死也不知道自己在“助紂為虐”。
但是cGAS-STING通路對疾病的作用只是“無情推手”嗎？其實也不然。
但是其實拋開衰老不談，cGAS-STING在大多感染性疾病中起到的作用都是積極的，但是總覽全部目前的研究，cGAS-STING更多的是起到一種“雙刃劍”的作用，這一點在腫瘤中尤為明顯。
一方面cGAS-STING能起到抑瘤的作用。
腫瘤的一大特征在于DNA的損傷和外溢，而這正好能夠活化cGAS-STING通路，從而誘發干擾素等免疫因子的表達，在免疫因子“一聲令下”，T細胞十萬火急趕來支援，再加上成熟的抗原遞呈細胞（傳遞“敵人信息的細胞”）活化CD8+殺傷T細胞，免疫軍團面對腫瘤眾志成城，重拳出擊[7]。在dMMR (DNA錯配修復缺陷)類腫瘤的治療中尤其重要[8]。
另一方面，cGAS-STING也是能起到促進腫瘤生長和轉移的作用。
當癌細胞中發生DNA雙鏈斷裂時，有一些cGAS被轉移到細胞核里，并阻礙“DNA修理工”PARP1-Timeless復合體（DNA修復酶）的形成，沒有人修復損傷的DNA，那么染色質的不穩定就一直存在，腫瘤生長也就更“歡快”[9]。同時，cGAS活化后還能激活非典型的NF-κB通路和轉錄因子ReLB130信號，從而促進腫瘤轉移[10]。
總之，cGAS-STING對癌癥的作用是復雜多面的，而對受cGAS-STING影響的一眾疾病來說，cGAS-STING也是根據不同的情況，發揮不同的作用。
表：cGAS-STING通路在不同疾病中的作用和影響匯總（上下滑動查看）
既然對于衰老和疾病產生了不同的影響，那么肯定有人想問，有什么藥物可以抑制或者激活cGAS-STING通路嗎？對待cGAS-STING通路能否通過人工干涉達到精準調控的目的呢？目前的確出現了一些藥物，對cGAS-STING有明顯的抑制/激活作用。
表：人工干涉cGAS-STING相關藥物
雖然有這么多藥物可以影響cGAS-STING信號通路，但是這些藥物大多還處于實驗/臨床試驗階段，也就是說還不能應用到人的身上來應對人的衰老和疾病。希望在不久的將來，能研發出安全有效的cGAS-STING相關藥物，在人類抗衰和疾病治療中盡一臂之力。
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原文閱讀
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