達格列凈擁有SGLT2i中恢宏的“6D腎臟探索計劃” （DECLARE，DELIGHT，DAPA-CKD，DIAMOND，DAPA-SAULT，DAPA-HF）。
我國糖尿病腎病（DKD）患病率約40％左右，已成為終末期腎病（ERSD）的主要原因。早期診斷、預防與延緩DKD的發生發展，降低糖尿病患者腎臟和心血管事件風險具有重要意義。降糖、降壓和降脂多因素綜合防治和早期干預是預防和延緩DKD進展的關鍵，腎素血管緊張素系統抑制劑（RASI）的出現引發了糖尿病腎病治療的第一次革命，是唯一證實可以有效改善腎臟終點事件的藥物。
既往尚無研究證實降糖藥物可有效降低糖尿病患者腎臟硬終點事件，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）的問世，證實以達格列凈為代表的SGLT2i通過創新排糖，不僅可以強效控糖，而且可以全面保護心腎，延緩腎臟病進展，降低腎臟終點事件風險。達格列凈擁有SGLT2i中迄今最恢宏的“6D腎臟探索計劃”（DECLARE，DELIGHT，DAPA-CKD，DIAMOND，DAPA-SAULT，DAPA-HF）（圖1），數量最多、規模最大、從預防到治療、橫跨糖尿病腎病和非糖尿病腎病患者。將開啟糖尿病腎病管理的二次革命，履行了對腎臟病人最堅定的承諾。
DECLARE腎終點研究是“6D腎臟探索計劃”的第一項研究，是SGLT2i腎臟硬終點研究中迄今規模最大、腎功能接近正常比例最高（93%）的研究。研究結果顯示達格列凈可降低腎臟硬終點事件風險達47% [HR 0.53 (95%CI：0.43~0.66)]。更值得注意的，在不同基線eGFR亞組中顯示了一致的陽性結果，即使在腎功能正常的人群（eGFR≥90ml/min/1.73 m2），依然能看到腎臟保護硬終點的顯著獲益，有效降低腎臟事件風險達50%，是迄今唯一以正常腎功能為主要人群實現腎臟事件風險降低的SGLT2i。對于糖尿病合并高血壓患者在雙胍基礎上，應早聯用達格列凈，早獲得心腎獲益。
DECLARE研究80%的患者已接受血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）治療，在此基礎上達格列凈可降低腎臟事件風險達47%，與既往RENAAL和IDNT研究證實ARB減低腎臟事件終點事件風險僅20%左右相比，達格列凈腎臟保護作用更勝于ARB。
對于不同SGLT2i在糖尿病患者降低腎臟硬終點事件的差異方面，江承恩教授指出LANCET研究薈萃分析顯示無論是一級預防還是二級預防人群，達格列凈降低腎臟事件風險比例都是最高的。達格列凈顯著降低腎臟終點事件風險達47%（EMPA研究恩格列凈降低39%，CANVAS研究卡格列凈降低40%，CREDENCE研究卡格列凈降低34%）。無論是在伴有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）還是心血管危險因素的人群中，達格列凈均能顯著降低腎臟事件風險達45%和49%（恩格列凈缺乏心血管危險因素人群證據，CANVAS研究卡格列凈對應值分別為41%和37%） 。
DKD的預防和治療需高度關注藥物長期使用的安全性，長達五年的DECLARE研究顯示達格列凈總體安全性與安慰劑相當，低血糖和膀胱癌發生率低于安慰劑組，不增加尿路感染、截肢和骨折風險。美國食品藥品監督管理局不良事件報告系統(FAERS)對于8,864,346份報告進行了分析，發現達格列凈不增加骨折和截肢風險，截肢發生率為0。達格列凈安全性良好，是DKD預防和治療的安心之選。
今天在WCN2019公布的研究結果顯示達格列凈單藥或者聯合沙格列汀使用，即使在使用了RASI基礎上，依然能顯著降低尿白蛋白/肌酐（UACR）21%和38%，延緩eGFR下降2.35和2.44 ml/min/1.73 m2，提示達格列凈不僅可以有效降低腎臟終點事件，也可以有效降低白蛋白尿這個中間終點，是繼RASI之后，口服藥物降低糖尿病患者白蛋白尿的另一個突破性進展。
白蛋白尿是糖尿病腎病早期病變的重要指標，也是心血管事件的獨立高危因素，更是臨床觀察藥物療效的重要指標。達格列凈抑制葡萄糖和Na 的重吸收的同時，通過容量調節機制，使得入球小動脈收縮，腎小球囊內壓降低，可有效預防和降低白蛋白尿，發揮腎臟保護作用。DELIGHT研究的公布對于糖尿病腎病的臨床用藥指征和藥物療效監測都具有很強的指導意義，提示對于糖尿病合并高血壓患者在雙胍基礎上要盡早聯合達格列凈，降低白蛋白尿，延緩DKD進展，早聯用達格列凈，早獲得心腎獲益。
“6D腎臟探索計劃”中的另一重磅研究DAPA-CKD研究，入組4000多包含中國的輕到中重度腎損傷的患者，以腎臟硬終點為主要觀察終點，為期4年，探索達格列凈在輕到中重度腎損傷患者腎臟和心血管結局的影響，將SGLT2i腎臟獲益的探索拓展到了非糖尿病人群。
從DECLARE到DAPA-CKD，達格列凈不僅引領糖尿病腎病治療的第二次革命，也將引領慢性腎臟病治療的第二次革命。達格列凈啟動的SGLT2i迄今最恢宏的“6D 腎臟探索計劃”中，DIAMOND研究將觀察在伴有尿蛋白的非DKD患者中，達格列凈引起的早期蛋白尿的改善和轉歸，DAPASALT將探索達格列凈在糖尿病和非糖尿病腎功能受損患者中尿鈉排泄作用特性，DAPA-HF旨在證明心衰患者中腎功能硬終點的改變。該系列研究得到的數據將深化人類對于SGLT2i的認識，不僅凸顯達格列凈在糖尿病腎臟早期保護中的巨大臨床價值，同時也將突破糖尿病領域，滿足各種臨床情境下，腎功能受損的患者對于預防腎臟事件發生的巨大需求。
結 語
2018AHA和2019ACC DECLARE心腎陽性終點的公布，引起了內分泌、心內和腎內界的轟動，為臨床提供達格列凈在更早期人群實現心腎保護提供了令人信服的數據，引領了糖尿病治療降低心腎終點事件的第二次革命。與此同時，DECLARE開啟了SGLT2i迄今最宏大的腎臟探索計劃—“6D”系列研究，無論是剛剛發布的DELIGHT研究，還是后續發布的DAPA-CKD研究，都將進一步擴展達格列凈的臨床應用人群。在臨床上對于糖尿病患者在雙胍基礎上盡早聯用達格列凈，不僅可以強效控糖，還可有效預防和延緩糖尿病腎病，改善心血管和腎臟結局。一級預防長期用藥必須使用具有良好安全性的藥物，達格列凈安全性良好，不增加骨折和截肢風險，是預防和治療糖尿病腎病的優選。
