淺談阿司匹林臨床應用獲益與安全性問題
阿司匹林作為經典的抗血小板藥物，在心血管疾病防治中發揮非常重要的作用。臨床應用涉及多個學科，包括心血管內科、神經內科、內分泌科以及消化內科等。目前，人們對于阿司匹林用于二級預防的地位毋庸置疑，但在一級預防中的地位存在一些爭議，其核心是安全性問題，即使用阿司匹林獲益是否大于風險？因此，如何規范使用阿司匹林,實現獲益最大化、風險最小化，則需要關注以下幾方面內容。
阿司匹林在一級預防中的證據
阿司匹林是抗血小板藥物中的重要組成部分。早在2009年，抗血栓治療試驗協作組（ATT）關于阿司匹林一級預防的薈萃分析顯示，阿司匹林可使嚴重血管事件下降12%（P=0.0001），而這主要歸因于非致死性心肌梗死下降大約1/5（0.18% vs 0.23%，P ＜0.0001）。而且，所有嚴重血管事件的降幅在男性和女性之間相似，無性別差異。2015年，美國預防服務工作組（USPSTF）制定的阿司匹林一級預防指南草案中的薈萃分析提示，阿司匹林可使非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管疾病死亡及總死亡率分別下降22%、5%、6%和6%。
阿司匹林在一級預防中的指南與共識
1、2011年中國心血管疾病預防指南推薦：
以下人群使用阿司匹林進行一級預防：1）血壓控制在150/90mmHg以下的高血壓患者，同時合并下列情況之一者，可應用阿司匹林進行一級預防： ①年齡在50歲以上 ②具有靶器官損害 ③糖尿病。2) 患有2型糖尿病，40歲以上，同時有心血管危險因素者，應使用小劑量阿司匹林進行心血管疾病的一級預防。3）10年心血管疾病(CVD)風險＞10%的人群
2、2013抗血小板治療中國專家共識：
對阿司匹林一級預防的總體原則應根據患者的危險分層，選擇中高危患者給予阿司匹林應用。臨床推薦：(1)合并下述3項及以上危險因素者，建議服用阿司匹林75～100 mg／d：男性／＞50歲或女性絕經期后、高血壓（血壓控制到＜150／90 MM Hg）、糖尿病、高膽固醇血癥、肥胖(體質指數≥28kg／m2)、早發心腦血管疾病家族史(男＜55歲、女＜65歲發病史)、吸煙。(2)合并CKD的高血壓患者建議使用阿司匹林。
3、2013年中國2型糖尿病防治指南推薦：
大部分＞50歲的男性或＞60歲的女性合并一項危險因素的糖尿病者，推薦使用小劑量阿司匹林。
4、2014年歐洲心血管協會聲明建議：
心血管風險高危患者，即主要CVD風險≥2/100人年，并且無明顯增加的出血風險患者可考慮使用阿司匹林進行CVD一級預防（ IIa B）
5、2012年美國胸科醫師學會抗栓治療及預防血栓形成指南（ACCP9）建議：
年齡在50歲以上無癥狀性心血管疾病者服用小劑量阿司匹林75～100 mg/d優于不使用阿司匹林的治療（證據級別：2B）。
6、2015年美國糖尿病學會指南推薦：
對于10年CVD風險＞10%(大部分男性＞50歲或女性＞60歲合并至少一項危險因素的糖尿病患者，建議使用小劑量阿司匹林進行一級預防。
7、2016年美國糖尿病學會新指南：
在肯定阿司匹林用于一級預防的同時，較2015年指南擴大了適用人群范圍，即將男女年齡界限統一定為≥50歲。
8、2016 年美國預防服務工作組（USPSTF）最新指南：對于年齡在50～59歲、未來10年內患有心血管疾病風險大于10%、無出血風險增加、預期壽命大于10年，且愿意接受每天服用低劑量阿司匹林至少10年的人群，USPSTF 建議使用阿司匹林作為心血管疾病及結直腸癌的一級預防用藥。（B 級推薦）
正確認識阿司匹林的不良反應
不良反應：胃腸道反應、皮下出血、臟器出血、過敏反應、哮喘、溶血性貧血、肝腎功能損傷等。其中胃腸道反應最常見，表現為消化不良、惡心、嘔吐、上腹部不適或疼痛等，出血發生率相對較低。多項隨機對照研究的薈萃分析顯示：阿司匹林導致消化道出血的絕對危險為每年0.12%并與劑量相關；顱內出血的絕對危險僅為0.02%；阿司匹林腸溶片100mg與普通片100mg相比，可明顯減少消化道損傷發生，當阿司匹林與氯吡格雷聯合應用時，消化道出血發生率明顯高于單用一種抗血小板藥物，其風險增加2～3倍。
有效預防阿司匹林胃腸道并發癥
1、嚴格掌握應用阿司匹林的適應證，按照標準化流程進行風險評估和篩查，只有當獲益明顯大于風險時方可啟動阿司匹林治療。
2、給患者處方阿司匹林（非緊急應用）之前，最好先篩查幽門螺桿菌，如果有幽門螺桿菌感染，則先根除細菌；常規給予大便潛血檢查，以排除當前有消化道活動性出血可能。
3、識別易發生消化道損傷的高危人群：①既往有消化性潰瘍史，尤其是出血史；②幽門螺桿菌感染；③有食管反流癥狀；④聯合使用抗血小板藥物或抗凝藥物；⑤65歲以上的高齡患者，年齡越大，出血風險越高；⑥聯合使用NSAIDs 或糖皮質激素
4、對于高危人群使用阿司匹林時應加強監測，同時給予有效抑酸藥物，首選質子泵抑制劑，不能耐受PPI者，可給予H2受體拮抗劑。
5、針對阿司匹林的不良反應，選擇最佳劑量、最佳劑型及最佳服藥時間可能達到心血管獲益最大化，同時使消化道反應最小化。
①最佳劑量：研究提示，阿司匹林導致的出血風險呈劑量依賴性，阿司匹林劑量≤100mg（75～100 mg）是最佳安全性劑量，低于75 mg/d， 則相對風險大于獲益，大于150mg/d， 則出血的發生率可能會增加。2013年抗血小板治療中國專家共識推薦，未溶栓治療且無阿司匹林禁忌癥的患者發病后盡早服用阿司匹林150～300mg/d，急性期后阿司匹林75～150mg/d 。
②最佳劑型：阿司匹林的劑型包括普通片、腸溶片、緩釋片、泡騰片等，有研究顯示，阿司匹林腸溶片胃腸道不良反應（主要是上腹不適，惡心／納差）發生率明顯低于普通阿司匹林；另有研究結果顯示，與普通阿司匹林相比，阿司匹林腸溶片100mg/d對胃腸道損害明顯減少。還有研究結果顯示，精確腸溶劑型阿司匹林對老年人上消化道影響明顯低于普通阿司匹林腸溶片。對2739例患者予精確腸溶劑型阿司匹林100mg/天初始治療或從普通阿司匹林平片不耐受改服精確腸溶劑型，隨訪2年結果顯示，使用精確腸溶劑型阿司匹林100mg可降低胃刺激發生率（胃燒灼感下降79%，胃部不適下降85%）。因此精確腸溶劑型阿司匹林最安全。這是因為精確的腸溶劑型的腸溶膜能抵抗胃內酸環境，在十二指腸內堿環境下才分解。
③最佳服藥時間：有研究顯示，進食后可使腸溶阿司匹林在胃停留時間明顯延長，在體內吸收達峰時間明顯延遲。建議阿司匹林腸溶片在餐前20～30min空腹服用，因為餐后服用，食物會使胃液酸堿度提高，藥物易溶解。且藥物與食物混合后在胃內停留時間延長，易使腸溶膜破壞增加胃內溶解機會。而餐前服用，空腹胃內酸性環境強，藥物不易溶解且胃排空速度快，在胃內停留時間短，可減少對胃粘膜損傷。
正確處理阿司匹林引起的消化道損傷
1、首先明確是消化不良癥狀還是發生了活動性出血。
2、根據消化道損傷的危險和心腦血管疾病的危險進行個體化評價，對于急性消化道出血，應該多學科共同商討，權衡患者的血栓和出血風險決定是否停用包括阿司匹林在內的抗血小板藥物。
3、僅表現為消化不良癥狀，可不停用阿司匹林等抗血小板藥物，而給予抑酸藥和胃黏膜保護劑，首選PPI，并根除幽門螺旋菌。
4、發生活動性出血，常需停用抗血小板藥物，必要時輸血或內鏡下止血。直到出血情況穩定。
5、急性冠脈綜合征支架術后早期，盡量避免完全停用抗血小板藥物。當嚴重消化道出血威脅生命時，可能需要停用所有的抗凝和抗血小板藥物，停藥3～5天后，如出血情況穩定，可重新開始使用阿司匹林或氯吡格雷，尤其是心血管病高危風險的患者。
6、對于阿司匹林導致的消化道潰瘍、出血患者，《共識》不建議氯吡格雷替代阿司匹林治療，建議阿司匹林 PPI。
7、加強隨訪：對于長期口服阿司匹林患者，應囑咐其定期隨訪，監測和觀察消化道不適和出血等不良反應，每1～3 個月定期檢查便隱血及血常規，注意有無黑便或不明原因的貧血，早發現早診治。
小結
1、阿司匹林是心腦血管疾病患者長期抗栓治療的基石，包括一級預防和二級預防。
2、不良反應是藥物的正常外延，阿司匹林的不良反應發生率低。
3、識別高危患者，聯合使用PPI等胃腸保護策略可減少消化道不良反應。
4、發生消化道損傷后是否停用抗血小板藥物（包括阿司匹林），需平衡患者的血栓和出血風險。出血穩定后盡早恢復抗血小板治療。
5、對于阿司匹林所致的潰瘍、出血患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林治療，推薦阿司匹林聯合PPI治療。
6、選擇小劑量(75～100mg)、腸溶劑型、餐前空腹服用可有效減少阿司匹林的消化道損傷。
7、注意監測有無黑便等消化道損傷反應，定期隨訪行糞便潛血及血常規檢查。
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