無論在發(fā)展中國家還是發(fā)達(dá)國家，高尿酸血癥(hyperuricimia，HUA)和痛風(fēng)的患病率逐年增加，因此，導(dǎo)致的死亡率亦不斷增高。據(jù)估計，我國普通人群高尿酸血癥的患病率大約為10%，與糖尿病患率相當(dāng)；我國沿海和經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)高尿酸血癥的患病率達(dá)20%。來自2007～2008年美國健康和營養(yǎng)調(diào)查的結(jié)果顯示，5.9%的美國男性和2%的美國女性患有痛風(fēng)。高尿酸血癥為痛風(fēng)發(fā)生的最重要的生化基礎(chǔ)，可以影響機(jī)體多個臟器的功能，也是多種代謝相關(guān)性疾病和心血管事件(代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、心血管事件及死亡、慢性腎病等)發(fā)生、發(fā)展的獨立危險因素。臨床上，高尿酸血癥和痛風(fēng)患者往往伴有其他疾病，包括高血壓、慢性腎臟疾病、肥胖和心血管疾病等。
國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫分析顯示，苯溴馬隆的嚴(yán)重不良反應(yīng)中肝損害問題比較突出。根據(jù)國內(nèi)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測及國外監(jiān)管措施情況，食品藥品監(jiān)管總局組織開展了苯溴馬隆的風(fēng)險效益評估，認(rèn)為苯溴馬隆在我國治療痛風(fēng)或高尿酸血癥的獲益仍大于風(fēng)險。
一、什么是苯溴馬隆？
苯溴馬隆是一種排尿酸藥物，它是通過抑制近端腎小管對尿酸的重吸收，以利于尿酸排泄，從而降低血中尿酸濃度的。臨床上主要用于原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥、各種原因引起的痛風(fēng)以及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎非急性發(fā)作期的治療。
上世紀(jì)70年代苯溴馬隆首先在法國上市，2003年國際上報道了該藥嚴(yán)重肝毒性后，陸續(xù)在一些國家撤市，目前苯溴馬隆在德國和日本、新加坡等一些亞洲國家使用。我國上市的苯溴馬隆主要是片劑和膠囊劑，規(guī)格為50mg。2004 年1月1日至2013年12月31日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中收到苯溴馬隆藥品不良反應(yīng)/事件報告 533 例，不良反應(yīng)/事件主要為胃腸系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害、全身性損害、肝膽系統(tǒng)損害、泌尿系統(tǒng)損害等。
二、苯溴馬隆的作用機(jī)制
人體內(nèi)尿酸的排泄主要通過腎臟、胃腸道等途徑排出體外，其中約70%的尿酸是經(jīng)腎臟排泄的。尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運蛋白(urate anion transporters 1，URAT1)是一個重要的腎臟尿酸鹽轉(zhuǎn)運體，主要位于腎皮質(zhì)近曲小管的上皮細(xì)胞刷狀緣，主要參與尿酸在腎近曲小管的重吸收。URAT1抑制劑通過抑制腎臟URAT1對尿酸重吸收作用，增加尿酸排泄，控制血尿酸水平的效果顯著。苯溴馬隆為苯駢呋喃衍生物，具有抑制腎小管對尿酸的重吸收而增加尿酸排泄，降低血中尿酸濃度，是一種強(qiáng)有力地促進(jìn)尿酸排泄藥物。
三、肝損害病例報告情況
1.在533例報告中涉及肝損害報告28例（占5.25%），不良反應(yīng)表現(xiàn)主要為肝功能異常14例次、肝細(xì)胞損害9例次，肝酶升高2例次、肝炎2例次、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高2例次、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高1例次、肝區(qū)疼痛1例次。
其中，用藥人群28名患者，男性26人，女性2人；平均年齡 59.55±14.84歲，45歲以下7例，45-64歲11例，65歲及以上9例，年齡不詳1例。
2.用藥情況分析
（1）用法用量
28例患者均為口服用藥，26例用藥劑量在用藥說明書規(guī)定范圍，50mg/次，1次/日；僅2例為超說明書用藥，分別為100mg/次和150mg/次。
（2）用藥時間
用藥10天以內(nèi)的14例，11-30天7例，30天以上7例，多數(shù)肝損害病例（75%）報告發(fā)生于用藥1個月之內(nèi)。
（3）合并用藥
28例肝損害報告中有10例存在合并用藥并用藥物主要涉及秋水仙堿、別嘌醇、洛芬待因、吲哚美辛、潑尼松、甲氨蝶呤、辛伐他汀、阿托伐他汀、來氟米特、甲磺酸倍他司汀、尿毒清顆粒、腎石通顆粒等。在這些并用藥物中，別嘌醇、吲哚美辛、辛伐他汀、阿托伐他汀、來氟米特、尿毒清顆粒、腎石通顆粒亦存在肝損害風(fēng)險。
3.肝損害程度
根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的肝損害藥品不良反應(yīng)判定評價標(biāo)準(zhǔn)（輕度肝損害：ALT 異常伴 1×ULN<><>
4.典型病例
男性患者，67歲，因痛風(fēng)服用苯溴馬隆片、碳酸氫鈉片一個月，自行停藥2周后出現(xiàn)全身乏力，食欲不振，厭油膩，尿色深黃。1周后，患者感覺癥狀加重，自行口服嗎丁啉1粒，上述癥狀較前加重，患者到醫(yī)院檢查：肝功能：ALT：1257U/L，AST：797U/L，TBIL：134.7umol/L，DBIL：102.6umol/L，γ-GGT：375U/L，AKP：128U/L，TBA：135.2umol/L，診斷為藥物性肝炎。給予復(fù)方甘草酸苷注射液等藥物抗炎保肝治療后，肝功能恢復(fù)正常。（摘自國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品不良反應(yīng)信息通報（第 65 期））
四、苯溴馬隆其他不良反應(yīng)：
苯溴馬隆不良反應(yīng)還涉及肝膽系統(tǒng) 、運動系統(tǒng) 、循環(huán)系統(tǒng)等。主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、乏力 、腹痛、腹瀉、黃疸 、肝損害、關(guān)節(jié)紅腫 、疼痛 、與華法林合用導(dǎo)致出血、INR升高、皮疹、瘙 癢、尿頻、尿急、頭昏、眩暈、共濟(jì)失調(diào)、咳嗽、咳痰、肺泡出血以及眼部發(fā)癢、異物感、結(jié)膜充血等癥狀。
1.停藥接受治療后
18例患者均對癥處理治療，其中17例停用苯溴馬隆，1例急性痛風(fēng)行關(guān)節(jié)炎患者癥狀穩(wěn)定后減量繼續(xù)使用，6例肝膽系統(tǒng)損害中，3例死亡，1例痊愈，2例緩解。除肝膽系統(tǒng)損害外，其余系統(tǒng)損害均治愈，轉(zhuǎn)歸較好，治療時間不等，最短2d，最長3月。
五、男女比例
苯溴馬隆ADR／ADE性別比例統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，男性明顯多于女性，可能與HUA發(fā)病率男性高于女性，男性使用苯溴馬隆的基數(shù)更大有關(guān)。
六、用藥時間越長，損害程度越嚴(yán)重。
苯溴馬隆可致嚴(yán)重的肝臟損害，且有致死性報道。CFDA數(shù)據(jù)顯示多數(shù)肝損害病例 (75 )發(fā)生在1月內(nèi)，而綜述結(jié)果顯示致死性肝衰竭發(fā)生在用藥第11周～5月后，可能意味著用藥時間越長，肝損害程度越嚴(yán)重，預(yù)后越差。綜述還顯示苯溴馬隆存在致嚴(yán)重腎損害的案例，可能是由于尿酸排泄過快，導(dǎo)致腎小管高濃度尿酸析出結(jié)晶致腎損害。建議長期用藥者應(yīng)定期復(fù)查肝功能，當(dāng)出現(xiàn)食欲不振、惡心、嘔吐、全身倦怠感、腹痛、腹瀉、發(fā)熱，尿液、鞏膜、皮膚 黃染等，應(yīng)及時咨詢就診。
用藥小貼士：
1.用最小的有效藥量
目前，藥典及一些有關(guān)痛風(fēng)的文獻(xiàn)規(guī)定，苯溴馬隆的劑量為每日50-100毫克，這個定量是從西方國家醫(yī)書中轉(zhuǎn)抄過來的，西方人多高大，平均體重遠(yuǎn)大于國人，所以用藥量大。我國病人一般每日苯溴馬隆25毫克，即可達(dá)到血尿酸下降的目的，約30%-40%的病人間日服25毫克也能維持血尿酸正常。
2.常監(jiān)測血尿酸
血尿酸的濃度不但受藥物的影響，還受飲食、機(jī)體代謝、腎臟排泄功能及氣候、環(huán)境等諸多因素的左右，這些因素的變化都會影響血尿酸的升降，所以要經(jīng)常測試血尿酸的水平，根據(jù)血尿酸的高低調(diào)整苯溴馬隆的用量。監(jiān)測血尿酸的間隔時間，在用藥初期或調(diào)整藥量時一般15-30天測試一次，待血尿酸基本穩(wěn)定后適當(dāng)延長檢測時間。
3.不并用其他降尿酸藥
一些痛風(fēng)病人為了迅速降低過高的血尿酸濃度，常在用苯溴馬隆的同時何用別嘌醇，其結(jié)果往往因血尿酸下降太快，引起“外轉(zhuǎn)移性關(guān)節(jié)炎”發(fā)作，藥物不良反應(yīng)也明顯增加。
4.合理用藥
尿液中尿酸濃度與應(yīng)用苯溴馬隆的量和血尿酸水平呈正相關(guān)，用藥量愈大、血尿酸愈高，尿液中尿酸濃度愈高，形成腎結(jié)石和尿酸鹽阻塞排尿系統(tǒng)通道的可能性愈大。
5.多飲水
多飲水可淡化因服用苯溴馬隆后尿液中出現(xiàn)的高濃度的尿酸，減少腎中尿酸鹽對腎臟的損害。每日飲水量在2000-3000毫升為宜。
6.用藥前檢查腎功能
據(jù)統(tǒng)計數(shù)千痛風(fēng)病例發(fā)現(xiàn)，腎臟功能下降者占70%以上，美國痛風(fēng)病專家也發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)合并腎病發(fā)生率很高。對這些腎功能損害嚴(yán)重的病人，一般不宜使用苯溴馬隆，以免增加腎臟的負(fù)擔(dān)，如需使用苯溴馬隆，最好并用補(bǔ)腎健脾、活血化瘀、增強(qiáng)免疫功能的中成藥。
注意事項：
苯溴馬隆不能在痛風(fēng)急性發(fā)作期服用，因為開始治療階段，隨著組織中尿酸溶出，有可能加重病情。如果患者既往長期服用苯溴馬隆，痛風(fēng)急性發(fā)作，苯溴馬隆則可以繼續(xù)使用。孕婦、妊娠期婦女以及哺乳期婦女禁用。伴有腫瘤、放化療患者均不宜使用苯溴馬隆，不推薦兒童、老年人、消化性潰瘍者使用。如果覺得我的文章對您有用，請分享給您的朋友并關(guān)注我們。您的支持便是我的動力！
