前言
系統性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus，SLE)是一種臨床表現多樣，致病機理復雜的自身免疫疾病，其特征是自身免疫耐受喪失和形成特異性自身抗體，導致多器官炎癥。
其中，狼瘡性腎炎（Lupus Nephritis, LN）是 由SLE進展累及腎臟，出現腎病臨床表現和腎功能異常，也是SLE最常見的并發癥，嚴重影響患者生活質量和生存率。SLE以及LN的發病機制是近期研究的熱點，基于機制途徑探索新的治療方案是未來LN治療的方向。
下面一起跟著四川大學華西醫院風濕免疫科主任劉毅教授了解SLE和LN的發病機制以及疾病的預后。
專家簡介
劉毅教授
劉毅，教授，四川大學華西醫院博士生導師，主任醫師，風濕免疫科主任，現任四川大學華西醫院風濕免疫科主任，四川省學術技術帶頭人，四川省衛生廳學術技術帶頭人，中華醫學會風濕病學分會副主任委員，中華醫學會風濕病專委會四川省分會候任主任委員，中國醫師協會風濕病醫師專委會副會長，四川省醫師協會風濕病醫師專委會前任主任委員，中國醫師協會免疫吸附學術委員會副主任委員，中國醫師協會全國基層醫生繼續教育華西學院常務副院長，海峽兩岸醫師交流協會風濕免疫學分會副主任委員，中國醫促會醫療質量控制委員會副主任委員，《中華風濕病學雜志》編委以及《中華內科雜志》編委。
01
SLE患病率
2016年發表在nature review中的數據顯示，SLE的全球患病率較前有增加趨勢，可以歸因于診斷能力提高——免疫檢測技術的進步；對SLE疾病的認識提升；標準化分類標準的發展和能夠獲得專業治療和護理使得曾經可能被漏診的輕度SLE患者能夠在早期得以識別。
目前全球SLE患病率范圍在3.2～517.5例/10萬人；不同種族與地域間患病率存在差異（圖1） [1] 。 在中國已有的流行病學資料中顯示，中國患病率約40-70/10萬人 [2] 。
圖1. SLE全球患病率分布(注： n表示納入的研究數)
02
SLE的致病因素及累及器官
目前，SLE的具體發病機制尚未完全明確，早期在2011年發表在新英格蘭醫學雜志中一項綜述，系統闡述了SLE的發病可能與遺傳、雌激素、環境因素、表觀遺傳調控和免疫調節等因素密切相關 [3] 。
圖2. SLE的發病機制
注： APCs，抗原呈遞細胞；IL-10，白介素10。
03
SLE進展為LN的發生率
在累及的眾多器官中，腎臟是SLE累及率最高的器官，LN也成為了SLE最常見的并發癥之一。 高達40%-75%的SLE患者會發展為LN，腎活檢顯示幾乎所有SLE均有腎臟病理學改變。
2018年發表的一項針對中國患者的系統綜述，共納入中國15個省市，23項研究，176355例患者，旨在分析中國腎小球疾病的檢出率和變化趨勢。研究結果顯示，LN是最常見的繼發性腎小球腎炎，在繼發性腎小球腎炎中高達23.9%，約占所有腎小球疾病的8.6% [4] 。
04
LN的發病機制
關于SLE和LN的機制研究可以分為腎外機制和腎內機制兩個途徑：
一、通過腎外機制誘發LN [5] ，如：
■細胞凋亡清除障礙，自身抗原外露，激活免疫系統
因自身免疫耐受喪失而出現大量的自身核抗原暴露。調控細胞凋亡以及快速清除凋亡細胞的基因變異導致繼發性的凋亡細胞壞死以及染色體吸收不充分，促進了核小體暴露于免疫系統中。
■誘發抗病毒的免疫反應
在正常情況下可以是顯著區別于病毒核酸成分的自身核酸，因為凋亡細胞的清除障礙而降解。正常的自身凋亡細胞的核酸是通過DNA和RNA的甲基化以避免被Toll樣受體3，7，9識別。
在出現病毒感染時，病毒核酸被Toll樣受體識別并激活抗病毒免疫反應。所以在SLE患者中，凋亡細胞的核小體會被當作病毒顆粒，激活抗原呈遞細胞的Toll樣受體而被識別。
■異常淋巴細胞增殖
抗原呈遞細胞的持續活化，自身抗原促進淋巴細胞的活化和增殖。其他淋巴細胞有絲分裂原是B淋巴細胞刺激因子(BLyS)、B細胞活化因子(BAFF)和增殖誘導配體(APRIL)，它們調節B細胞的分化和增殖。
BLyS受體跨膜激活劑、CAML-interactor (TACI)和B細胞成熟蛋白促進漿細胞分泌；此外，腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導物（TWEAK）是TNF超家族的一種促炎細胞因子，通過活化成纖維細胞生長因子-誘導14受體（fn14）調控自身免疫和組織炎癥的多個過程。
■環境因素誘發SLE
病毒感染誘導IFN-a釋放，從而觸發抗病毒免疫和疾病活動。細菌感染具有非特異性免疫刺激作用，包括淋巴細胞自身反應性克隆增殖。此外，細菌產物刺激腎內免疫細胞和腎臟細胞，可引起短暫的蛋白尿加重和腎臟損害。
引起SLE活動的另一個環境誘因是紫外線，誘導凋亡細胞負荷增加。激素和環境刺激可以在不同程度上增強這些過程。
圖3. LN腎外機制
二、免疫復合物沉積致腎小球病變誘發LN [6] 。
SLE患者B細胞高度增殖活躍，抗原和抗體形成免疫復合物沉積在腎臟促進局部炎癥反應，細胞因子釋放，促進免疫反應引起腎臟纖維化。
然而，動物研究顯示抗體缺乏的小鼠仍然發展成LN；因此，B細胞除了產生抗體外還有其他致病作用，包括自身抗原表達激活自身反應性T細胞和局部促炎作用。免疫復合物沉積在腎小球系膜、內皮下、上皮下或腎小管周圍毛細血管等不同部位取決于自身抗體的數量，病程和LN的嚴重程度。
這意味著免疫復合物沉積在腎小球系膜形成I和II型病變，內皮下免疫復合物形成Ⅲ型和Ⅳ型病變，上皮下免疫復合物的沉積形成V型病變或合并III / IV型。沉積于腎小球的免疫復合物可激活補體，引起內皮細胞直接損傷；激活適應性免疫，促進巨噬細胞/樹突狀細胞浸潤和抗原表達以及促炎細胞因子的分泌等途徑。
LN的腎內病因包括與核內自身抗原結合的抗體、局部補體和FcR活化等多個環節。
圖4. LN腎內機制
基于上述兩部分腎外發病機制及腎內發病機制，LN是SLE最常見的嚴重并發癥，影響著患者的預后。
05
LN的臨床預后
盡管LN機制研究有很大推動，但是基于機制指導治療的愿景仍未實現，現有的免疫抑制劑治療后仍有部分患者無法獲得疾病緩解。生物制劑的研發均未實現突破性的療效進展，導致患者的生存率以及生活質量受到嚴重影響。
LN顯著將降低患者生存率，有研究顯示，SLE合并LN患者10年的生存率降低4%[7]。中國一項針對LN患者生存率的分析結果顯示，LN患者5年生存率為93.1%，10年為87.9%，25年生存率為58.7%。
但是LN患者發病年齡以育齡期女性為主，LN為患者帶來非常巨大的疾病負擔[8]。
圖5. LN患者生存率
LN增加終末期腎臟病（ESRD）的發生率，LN女性患者ESRD的五年累計發生率高達21.2%，慢性腎衰竭也是SLE患者生存率不佳的獨立預測因素[9]。
LN會顯著降低患者生活質量[10]。對患者健康有關的生活質量（HRQOL）與non-HRQOL進行評估，會發現LN的患者的評分顯著低于無LN的SLE患者。HRQOL主要包含的維度是癥狀、認知、生理健康、心理健康、疼痛等，non-HRQOL則包含愿望目標、社會支持、滿意度等，由此可見LN加劇了疾病給患者帶來的身體和精神痛苦。
06
小 結
SLE多發于女性，具有多器官損害的特征，其中LN的發生率達到40%-75%；LN也是最常見的繼發性腎小球腎炎。
盡管LN機制研究有很大推動，但是基于機制指導治療的愿景仍未實現，現有的免疫抑制劑治療后仍有部分患者無法獲得疾病緩解。生物制劑的研發均未實現突破性的療效進展。SLE患者進展為LN后的生存率和生活質量明顯降低，ESRD的發生率增加。
因此，SLE患者需要密切關注腎臟的指標變化，早期明確診斷，并根據不同的病理分型給予積極有效的治療以改善預后。
本文作者：劉毅教授 四川大學華西醫院
