第四版的日本《胃癌治療指南》出版已經(jīng)2年了。該新版指南在引進(jìn)一些新的證據(jù)的基礎(chǔ)上，對(duì)七個(gè)臨床有爭(zhēng)議的問(wèn)題進(jìn)行了回答，這些解答對(duì)于臨床針對(duì)這七種情況開(kāi)展多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）的合作交流，具有一定的參考價(jià)值。但是，近兩年來(lái)，在國(guó)內(nèi)的幾次會(huì)議上，遇到一些外科醫(yī)生，可能是因?yàn)榭吹饺毡境雠_(tái)的這七個(gè)“問(wèn)答”，覺(jué)得有“指南”了，心里有底氣了，所以開(kāi)始介紹自己或團(tuán)隊(duì)對(duì)具有M1轉(zhuǎn)移的胃癌患者實(shí)施手術(shù)的“成功經(jīng)驗(yàn)”。可能是因?yàn)闆](méi)有經(jīng)過(guò)真正意義的MDT討論，他們展示的“成功”個(gè)案，有可能會(huì)導(dǎo)致沒(méi)有經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生的盲從。作為一名消化道腫瘤內(nèi)科的醫(yī)生，筆者認(rèn)為有必要結(jié)合自己的臨床經(jīng)驗(yàn)和對(duì)一些文獻(xiàn)的追蹤，談?wù)剬?duì)上述七個(gè)問(wèn)答的看法。問(wèn)題 1：胃癌腹主動(dòng)脈周?chē)馨徒Y(jié)有轉(zhuǎn)移時(shí)，不作為胃切除的適應(yīng)證嗎？回答：局限于 No.16a2，b1 的少數(shù)淋巴結(jié)腫大，不存在其他非治愈因素時(shí)，含伴有擴(kuò)大清掃的外科切除的綜合治療可以選擇性應(yīng)用。腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（M1），一般情況下是不建議手術(shù)治療的。國(guó)外有不少研究探索淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移局限在 No.16a2、b1 進(jìn)行手術(shù)的可能性。其中，對(duì)上述問(wèn)答影響較大的證據(jù)是日本Tsuburaya等報(bào)道的臨床研究結(jié)果。他們通過(guò)增強(qiáng)CT選擇腹主動(dòng)脈旁具有較大淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，在腹腔鏡檢查排除腹膜轉(zhuǎn)移后，先進(jìn)行替吉奧 順鉑術(shù)前化療兩個(gè)周期（兩個(gè)月），如果影像學(xué)判斷能手術(shù)切除，就實(shí)施手術(shù)；如果判斷腫瘤有退縮，但達(dá)不到根治性切除的可能，就繼續(xù)化療；如果淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶無(wú)退縮，無(wú)根治性切除的可能，就退出研究。研究顯示，在51例患者中，82%接受了胃切除 擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃后達(dá)到了R0切除，5 年生存率達(dá)53%。但是，如果根據(jù)這項(xiàng)研究結(jié)果就給出上述答案是不妥當(dāng)?shù)摹Ｒ驗(yàn)樯鲜鲅芯渴墙?jīng)過(guò)2個(gè)月的術(shù)前化療，篩選出治療有效的患者。另外，這只是一個(gè)小樣本的單臂研究，存在較大的偏倚。在臨床實(shí)踐中，如果腹腔鏡檢查排除了腹膜轉(zhuǎn)移，臨床是可以根據(jù)腹主動(dòng)脈周?chē)馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)目和大小、膨脹性生長(zhǎng)還是局部浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、以及腫瘤生長(zhǎng)速度的快慢，決定是否存在潛在手術(shù)的可能性，如果存在，應(yīng)該先進(jìn)行一定時(shí)間的術(shù)前新輔助化療，觀察腫瘤的生物學(xué)行為，然后根據(jù)病灶是否能較長(zhǎng)時(shí)間的穩(wěn)定或緩解，再?zèng)Q定是否有進(jìn)行根治手術(shù)的必要。所以，對(duì)上述問(wèn)題的答案應(yīng)該做一定的修改，例如：對(duì)于局限于No.16a2或b1的少數(shù)淋巴結(jié)腫大，不存在其他非治愈因素時(shí)，經(jīng)過(guò)全身治療后，如果轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)能獲較長(zhǎng)期的緩解，可以選擇包含伴有擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃的外科切除的綜合治療。問(wèn)題 2：胃癌肝轉(zhuǎn)移時(shí)治療原則？回答：轉(zhuǎn)移灶的個(gè)數(shù)少，不存在其他非治愈因素時(shí)，可采用包括外科切除的綜合治療。有關(guān)胃癌肝轉(zhuǎn)移是否具有手術(shù)適應(yīng)證和手術(shù)時(shí)機(jī)的問(wèn)題，是國(guó)內(nèi)外研究和討論的熱點(diǎn)話題。一些小樣本、回顧性的研究認(rèn)為，同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者，如果要做切除，應(yīng)該先行胃癌原發(fā)灶的手術(shù)，如果轉(zhuǎn)移灶較小、單發(fā)者，可以考慮切除。由于至今尚無(wú)證據(jù)級(jí)別較高的研究出現(xiàn)，顯然是不能得出肯定的結(jié)論。其實(shí)，胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后明顯比第一個(gè)問(wèn)題中的腹主動(dòng)脈周?chē)馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移要差。雖然現(xiàn)在影像技術(shù)取得了較大的進(jìn)步，但是筆者認(rèn)為臨床對(duì)肝轉(zhuǎn)移癌要進(jìn)行手術(shù)切除，應(yīng)該比上述腹主動(dòng)脈周?chē)馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移的手術(shù)更為謹(jǐn)慎，因?yàn)榕R床絕大多數(shù)患者在肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后，總生存期（OS）并無(wú)延長(zhǎng)。只有很少數(shù)的病例，無(wú)論是同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，還是原發(fā)灶切除之后出現(xiàn)的異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，在接受肝轉(zhuǎn)移灶的切除術(shù)后，患者的OS才能夠得到延長(zhǎng)。但是，這些病例手術(shù)得以成功的前提，往往是因?yàn)榫邆淞艘韵缕渲幸粋€(gè)條件：①HER2陽(yáng)性、肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目少，局限在一個(gè)肝葉或肝段，在肝轉(zhuǎn)移灶切除前，經(jīng)過(guò)多個(gè)周期的曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療有效，或者是在肝轉(zhuǎn)移灶切除后，以曲妥珠單抗聯(lián)合化療鞏固治療的患者。有經(jīng)驗(yàn)的腫瘤內(nèi)科醫(yī)生都知道，有了靶向HER2的單抗之后，一部分患者的預(yù)后有了明顯的改善。但是一些外科醫(yī)生往往將這個(gè)成績(jī)歸功于手術(shù)的效果。②極個(gè)別的病例是在術(shù)前化療后，肝轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，緩解期較長(zhǎng)，在接受肝轉(zhuǎn)移灶的切除術(shù)后，能取得不錯(cuò)的生存獲益。所以，筆者認(rèn)為，上述問(wèn)題的答案應(yīng)該做進(jìn)一步的限定和修改，比如，肝轉(zhuǎn)移灶的個(gè)數(shù)少，不存在其他非治愈因素，經(jīng)過(guò)全身治療后病灶能獲長(zhǎng)期緩解時(shí)，可選擇包括外科切除的綜合治療。問(wèn)題 3：腹腔內(nèi)沖洗細(xì)胞學(xué)診斷陽(yáng)性（CY1）胃癌的治療原則是什么？原發(fā)灶能切除的 CY1 病例推薦什么樣的化療方案？回答：不存在其他非治愈因素時(shí)，可以采用包括標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)的綜合治療。原發(fā)灶已被切除時(shí)推薦 S1 單獨(dú)療法。此問(wèn)題中所謂的腹腔內(nèi)沖洗細(xì)胞學(xué)診斷陽(yáng)性（CY1），是不包括腹膜轉(zhuǎn)移的患者。因?yàn)镃Y1患者腹膜轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)極高，以往的研究多數(shù)認(rèn)為手術(shù)是達(dá)不到根治性切除的目的，所以一般不主張行原發(fā)腫瘤切除 D2根治術(shù)。近年來(lái)，由于全身化療和腹腔（熱）灌注化療的發(fā)展，應(yīng)用于術(shù)前、術(shù)中、和術(shù)后輔助治療有一些陽(yáng)性結(jié)果的報(bào)道。CCOG030研究對(duì)包括存在腹膜微小轉(zhuǎn)移灶在內(nèi)的47例CY1患者行原發(fā)癌切除 D2根治術(shù)，術(shù)后給予S1化療直至復(fù)發(fā)。結(jié)果中位無(wú)復(fù)發(fā)的生存期和總OS分別為376天、705天，5年無(wú)復(fù)發(fā)的生存率及5年生存率分別為21%、26%。有回顧性分析報(bào)道120例CY1病例接受原發(fā)灶切除＋S1治療的5年生存率達(dá)26.6%。這些結(jié)果明顯好于S1出現(xiàn)之前的報(bào)道。所以，雖然目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還不夠充分，在排除了其他非治愈性因素的情況下，臨床對(duì)于CY1胃癌患者，可以嘗試胃癌根治性手術(shù)。但是，如果存在腹膜轉(zhuǎn)移，即使是P1，患者的預(yù)后更差，應(yīng)該首先選擇全身治療和腹腔灌注化療。問(wèn)題 4：術(shù)后輔助化療中或結(jié)束后早期（6個(gè)月以內(nèi)）復(fù)發(fā)，可以推薦的化療方案？回答：尚無(wú)確定的方案，但6個(gè)月以內(nèi)復(fù)發(fā)的病例行二次治療時(shí)多選擇非替吉奧單藥的方案。日本的ACTS-GC研究和韓國(guó)的CLASSIC研究，相繼確定了單藥S1和XELOX聯(lián)合方案在Ⅱ、Ⅲ期胃癌根治術(shù)后輔助治療的地位。因?yàn)锳CTS-GC是在日本完成的研究，所以替吉奧理所當(dāng)然地成為日本胃癌術(shù)后輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。在中國(guó)的臨床實(shí)踐中，腫瘤內(nèi)科醫(yī)生會(huì)結(jié)合上述兩個(gè)臨床研究的亞組分析結(jié)果，根據(jù)患者的身體狀況、術(shù)后分期等因素選擇輔助治療方案。年老體弱、Ⅱ期（Ⅱa，Ⅱb）患者，多考慮替吉奧單藥；分期較晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目較多者，多考慮XELOX方案。問(wèn)題 5：嚴(yán)重腹膜轉(zhuǎn)移不能經(jīng)口進(jìn)食或伴有大量腹水病例推薦的治療方法？回答：依全身狀態(tài)慎重決定化療的適應(yīng)證。盡可能選擇毒性小的 5-氟尿嘧啶（FU）和紫杉醇。此問(wèn)答很符合中國(guó)腫瘤內(nèi)科醫(yī)生的臨床實(shí)踐。國(guó)內(nèi)一般是根據(jù)患者的身體狀況和既往治療的方案，選擇5-FU或紫杉醇單藥或聯(lián)合給藥，只是在紫杉醇的使用上，國(guó)內(nèi)多推薦每周給藥的方案，這樣可以在保證劑量強(qiáng)度的同時(shí)，有能降低毒性。問(wèn)題 6：對(duì)高齡者腫瘤不能切除或胃癌復(fù)發(fā)患者推薦的化療方案？回答：對(duì)全身狀態(tài)好者推薦替吉奧 順鉑，但要充分注意毒副反應(yīng)。根據(jù)情況也可以用替吉奧單藥治療。此問(wèn)答推薦的替吉奧 順鉑方案主要是根據(jù)SPIRITS 研究結(jié)果。從SPIRITS 研究的亞組分析來(lái)看，老年患者接受替吉奧 順鉑聯(lián)合治療的效果并無(wú)優(yōu)勢(shì)，其中60~69歲患者占46%，與替吉奧單藥相比，HR為0.98；70歲以上患者僅占16.7%，與替吉奧單藥相比，HR為0.95。因此，高齡患者是選擇聯(lián)合治療，還是替吉奧單藥治療，醫(yī)生應(yīng)該根據(jù)患者的身體狀況、臟器的功能和生理年齡來(lái)決定。另外一個(gè)值得注意的問(wèn)題，是原發(fā)灶切除與否對(duì)順鉑方案的耐受性，尤其是近端胃癌在根治術(shù)后對(duì)順鉑的胃腸道毒性反應(yīng)。雖然SPIRITS 研究結(jié)果表明原發(fā)灶是否存在對(duì)聯(lián)合方案的生存無(wú)影響，表明原發(fā)灶的切除對(duì)順鉑劑量強(qiáng)度的影響不大，但是在臨床實(shí)踐中還是值得注意。問(wèn)題 7：HER2 （ ）胃癌患者的二次化療推薦哪種化療方案？回答：推薦紫杉烷類(lèi)抗癌藥或伊立替康。未用過(guò)曲妥珠單抗的患者，二次化療的方案應(yīng)用紫杉醇（每周一次）聯(lián)合曲妥珠單抗可能有效。對(duì)于 HER2（ ）胃癌，ToGA 研究已經(jīng)確認(rèn)了氟嘧啶類(lèi)藥物 順鉑聯(lián)合曲妥珠單抗作為一線治療方案的地位。對(duì)于胃癌的二線治療，2012 年韓國(guó)的Kang首先報(bào)道了一線氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類(lèi)治療失敗后，選擇多西他賽或伊立替康二線化療對(duì)比最佳支持治療的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果。與安慰劑相比較，化療組患者的OS明顯延長(zhǎng)（P=0.004），且多西他賽或伊立替康的生存無(wú)差異（P=0.116）。日本在2013年發(fā)表的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了氟嘧啶聯(lián)和鉑類(lèi)藥物治療失敗的晚期胃癌患者，采用紫杉醇或伊立替康治療的療效，結(jié)果入組219例患者后，紫杉醇組和伊立替康組的中位總OS和無(wú)進(jìn)展生存期均無(wú)顯著性差異。所以，以紫杉醇或伊立替康作為胃癌的二線治療，得到多數(shù)國(guó)家的認(rèn)可。對(duì)于一線未使用過(guò)曲妥珠單抗治療的 HER2（ ）胃癌，尚無(wú)充分證據(jù)。僅在2013 年，日本學(xué)者報(bào)告了一個(gè)II期臨床研究的結(jié)果，對(duì) 46 例未使用曲妥珠單抗的HER2（ ）胃癌患者，采用紫杉醇(每周一次)聯(lián)合曲妥珠單抗治療, 有效率為 37%，疾病控制率達(dá) 82.6%。目前的臨床實(shí)踐中，對(duì)于一線未使用過(guò)曲妥珠單抗治療的 HER2（ ）胃癌，往往會(huì)在二線與化療方案聯(lián)合使用。總之，日本胃癌治療指南中七個(gè)問(wèn)題的答案，有些還不是很準(zhǔn)確，尤其是對(duì)于問(wèn)題1~3的回答，是不夠完整的，如果醫(yī)生不了解上述答案的背景知識(shí)，不同的醫(yī)生可以理解成不同的意思。為了避免盲目選擇手術(shù)治療，建議對(duì)問(wèn)題1~3的答案增加明確的限定條件，例如在充分了解患者狀態(tài)、腫瘤的生物學(xué)行為的前提下，經(jīng)過(guò)MDT的充分討論之后，可以采用包括手術(shù)在內(nèi)的綜合治療。（編輯 《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》 賈春實(shí)）
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