2015年7月，靈北（H.Lundbeck）和大冢（Otsuka）重磅精神病新藥Rexulti（brexpiprazole）獲FDA批準(zhǔn)。該藥為每日口服一次的藥物：（1）作為一種輔助藥物用于重度抑郁癥（MDD）成人患者的治療；（2）用于精神分裂癥（schizophrenia）成人患者的治療。目前，Rexulti治療重度抑郁癥（MDD）和精神分裂癥的確切作用機(jī)制尚不明了，該藥的療效可能是通過(guò)5-HT1A受體和多巴胺D2受體的部分激動(dòng)劑活性、5-HT2A受體的拮抗劑活性聯(lián)合介導(dǎo)。此外，Rexulti除了對(duì)這些受體表現(xiàn)出高親和力，對(duì)去甲腎上腺素α1B/2C受體也有高親和力。
2015年9月17日，阿特維斯（Actavis）公司和Gedeon Richter公司宣布，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了阿特維斯公司重新提交的非典型抗精神病藥cariprazine（卡利拉嗪）的新藥申請(qǐng)，該藥為多巴胺D3/D2受體部分激動(dòng)劑。卡利拉嗪是一種試驗(yàn)性非典型抗精神病用藥，用于精神分裂癥患者和雙相Ⅰ型障礙相關(guān)的躁狂或混合發(fā)作患者。
布雷帕唑和卡利拉嗪是FDA最新批準(zhǔn)的非典型抗精神病藥物，兩者都是D2受體（D2R）的部分激動(dòng)劑，與阿立哌唑具有共同的作用機(jī)制。然而，三種藥物對(duì)D2R和5-HTR的親和力不同。本文旨在描述這三種藥物之間的藥效學(xué)和臨床差異。
表1 FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥
阿立哌唑 | 布雷帕唑 | 卡利拉嗪 | |
精神分裂癥（成人） | √ | √ | √ |
精神分裂癥（青少年） | √ | ||
精神分裂癥或雙相躁狂相關(guān)的激越（成人，肌內(nèi)途徑） | √ | ||
精神分裂癥注射 | √ | ||
雙相障礙躁狂癥狀的急性單一治療（成人和兒童） | √ | ||
雙相障礙躁狂癥狀鋰鹽或丙戊酸鈉的急性輔助治療（成人和兒童） | √ | ||
雙相障礙躁狂或混合發(fā)作的急性治療（成人） | √ | √ | |
雙相障礙的維持治療（成人） | √ | ||
重度抑郁癥的輔助治療（成人） | √ | √ | |
Tourette’s綜合征（兒童） | √ | ||
自閉癥譜系相關(guān)的易激惹（兒童） | √ |
表2 FDA發(fā)布的三種藥物的受體親和力和臨床特征
三種D2激動(dòng)劑：
1）阿立哌唑?qū)?/span>5-HT2CR具有最大的親和力，對(duì)H1R親和力最弱。理論上表明可能較少引起代謝癥狀，在治療上可以提高單胺水平獲得更好的抗抑郁作用，它還是最小的鎮(zhèn)靜劑。
2）布雷帕唑表現(xiàn)出對(duì)D2R，5-HT1AR，5-HT2AR，5-HT7R，H1R和α1R的最大親和力，對(duì)D3R親和力最小。這表明其可以更高程度平衡多巴胺活性，達(dá)到治療精神分裂和抑郁癥的療效。5-HT的調(diào)節(jié)暗示抗抑郁活性。
3）卡利拉嗪對(duì)D3受體親和力最大，對(duì)D2R，5-HT1AR，5-HT2AR，5-HT7R和α1R親和力最小。這可能促進(jìn)多巴胺活性并達(dá)到抗抑郁療效。
阿立哌唑2mg/d的初始劑量用于青少年精神分裂癥，兒童雙相躁狂，抑郁癥的輔助治療（2-5mg），自閉癥相關(guān)的易激惹以及Tourette’s綜合征。成人精神分裂癥或雙相躁狂肌內(nèi)注射初始劑量為9.75mg，如果使用口服藥物，則以10-15mg/d開(kāi)始。推薦劑量范圍從每日5mg（Tourette’s綜合征，與自閉癥相關(guān)的易激惹和抑郁癥的輔助治療）到15mg（成人雙相躁狂和精神分裂癥），最大劑量范圍從10mg（Tourette’s綜合征）到30mg（成人或青少年雙相躁狂和精神分裂癥）。藥物通過(guò)CYP3A4和2D6代謝，CYP2D6代謝不良或同時(shí)服用強(qiáng)CYP2D6的患者需要?jiǎng)┝繙p半，而同時(shí)服用CYP3A4強(qiáng)抑制劑的患者則應(yīng)服用1/4劑量。母體化合物半衰期為75h，主要代謝物半衰期為94h，口服生物利用度為87%。
布雷帕唑治療精神分裂癥的初始劑量為1mg/d，推薦劑量為2-4mg/d，最大日劑量為4mg（如果存在中重度肝或腎損傷則為3mg/d）。治療抑郁癥的起始劑量為0.5-1mg/d，推薦劑量2mg/d，最大劑量3mg/d（中重度腎或肝損傷最大劑量為2mg/d）。代謝由CYP3A4和CYP2D6介導(dǎo)，CYP2D6代謝不良或服用CYP2D6和CYP3A4強(qiáng)抑制劑的藥物時(shí)，劑量減半，如果同時(shí)滿足以上兩個(gè)條件，那么劑量減為1/4。半衰期為91h，穩(wěn)態(tài)水平持續(xù)10-19天，比阿立哌唑長(zhǎng)。
卡利拉嗪治療精神分裂癥和雙相躁狂的起始劑量為1.5mg/d，精神分裂癥的推薦劑量為1.5-6mg/d，雙相躁狂為3-6mg/d。由CYP3A4代謝，且服用CYP3A4強(qiáng)抑制劑的患者也需要?jiǎng)┝繙p半。與前兩種藥物不同，卡利拉嗪不是2D6底物，半衰期為2-4天，但其活性代謝物半衰期為1-3周。達(dá)峰時(shí)間3-6h，穩(wěn)定狀態(tài)持續(xù)10-20天。
表3 身體癥狀方面（括號(hào)中為安慰劑比率）
阿立哌唑 | 布雷帕唑 | 卡利拉嗪 | |
疲勞 | 6%(4%) | 3%(2%) | 3%(1%) |
食欲下降 | - | - | 3%(1%) |
食欲增加 | 3%(1%) | 3%(2%) | - |
發(fā)熱 | - | - | 1%(1%) |
體重增加 | - | 5%(2%) | 2%(1%) |
表4 心血管效應(yīng)（括號(hào)中為安慰劑比率）
阿立哌唑 | 布雷帕唑 | 卡利拉嗪 | |
高血壓 | - | - | 4%(1%) |
心動(dòng)過(guò)速 | 6%(3%) | - | 2%(1%) |
體位性低血壓 | 4%(3%) | - | - |
表5 皮膚病方面（括號(hào)中為安慰劑比率）
阿立哌唑 | 布雷帕唑 | 卡利拉嗪 | |
皮疹 | 7%(7%) | - | 4%(1%) |
表6 胃腸道效應(yīng)（括號(hào)中為安慰劑比率）
阿立哌唑 | 布雷帕唑 | 卡利拉嗪 | |
腹部不適/疼痛 | 3%(2%) | - | 5%(5%) |
便秘 | 10%(6%) | 2%(1%) | 8%(5%) |
腹瀉 | 7%(8%) | 3%(2%) | 4%(3%) |
口干 | 5%(4%) | - | 2%(2%) |
消化不良 | 9%(7%) | 3%(2%) | 6%(5%) |
AST/ALT升高 | - | 1%(0%) | |
惡心 | 13%(9%) | 4%(4%) | 8%(6%) |
咽痛 | - | - | 2%(2%) |
牙痛 | 4%(3%) | - | 3%(3%) |
嘔吐 | 11%(6%) | - | 6%(4%) |
表7 神經(jīng)系統(tǒng)方面（括號(hào)中為安慰劑比率）
阿立哌唑 | 布雷帕唑 | 卡利拉嗪 | |
視物模糊 | 3%(1%) | - | 3%(1%) |
頭暈 | 9%(6%) | 3%(1%) | 5%(3%) |
錐體外系癥狀 | 4%(2%) | 6%(3%) | 21%(10%) |
靜坐不能 | 13%(4%) | 7%(3%) | 14%(4%) |
肌張力障礙 | 1%(0%) | - | 3%(0%) |
帕金森綜合征 | 4%(0%) | - | 18%(8%) |
震顫 | 5%(3%) | 3%(2%) | - |
頭痛 | 27%(21%) | 9%(9%) | 12%(13%) |
注意力不集中 | 3%(1%) | - | - |
鎮(zhèn)靜 | 7%(4%) | 5%(1%) | - |
嗜睡 | 5%(3%) | 3%(2%) | 7%(5%) |
表8 精神病學(xué)效應(yīng)（括號(hào)中為安慰劑比率）
阿立哌唑 | 布雷帕唑 | 卡利拉嗪 | |
興奮 | 19%(17%) | 8%(9%) | - |
焦慮 | 17%(13%) | 2%(1%) | - |
失眠 | 16%(10%) | 8%(7%) | 8%(7%) |
躁動(dòng) | 5%(3%) | 2%(0%) | 5%(3%) |
表9 不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥率（括號(hào)中為安慰劑比率）
阿立哌唑 | 布雷帕唑 | 卡利拉嗪 | |
停藥率 | 8.8%(7.5%) | 5.7%(5.0%) | 10.1%(9.4%) |
Frankel J S, Schwartz T L. Brexpiprazole andcariprazine: distinguishing two new atypical antipsychotics from the originaldopamine stabilizer aripiprazole[J]. Therapeutic advances inpsychopharmacology, 2017, 7(1): 29-41.
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