腫瘤原發(fā)灶會在遠(yuǎn)處器官創(chuàng)造一個適合轉(zhuǎn)移的微環(huán)境，即轉(zhuǎn)移前微環(huán)境。轉(zhuǎn)移微環(huán)境是腫瘤通過腫瘤源性因子，腫瘤動員的骨髓源性細(xì)胞和宿主基質(zhì)細(xì)胞復(fù)雜的相互作用而產(chǎn)生的。本文回顧了現(xiàn)階段對轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的成分和形成機(jī)制的理解。腫瘤微環(huán)境有六大特征，即免疫抑制、炎性反應(yīng)、血管生成及通透性增強(qiáng)、淋巴管生成、親器官性和重編程，從而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。對腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境特征及形成機(jī)制的深入了解，對今后轉(zhuǎn)移性癌癥治療具有指導(dǎo)意義。關(guān)鍵詞：轉(zhuǎn)移前微環(huán)境；轉(zhuǎn)移；腫瘤源性因子；骨髓源性細(xì)胞；宿主機(jī)制細(xì)胞
引言
腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤致死的主要原因。因此，尋找腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的關(guān)鍵分子及細(xì)胞元件，并針對性地開發(fā)新的治療策略，對于預(yù)防和控制轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞成功浸潤遠(yuǎn)處器官以至生長成瘤，伴隨著一系列復(fù)雜的細(xì)胞分子生物學(xué)改變。而進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞是否最終能形成轉(zhuǎn)移灶是一個艱難而且低效的過程，它受到第二器官微環(huán)境的嚴(yán)重影響。比如，原發(fā)腫瘤能夠在腫瘤細(xì)胞到來之前為其準(zhǔn)備好適宜的遠(yuǎn)處器官微環(huán)境。早在一個世紀(jì)前，科學(xué)家們就提出了“種子與土壤”學(xué)說，幫助我們理解轉(zhuǎn)移的過程，揭示轉(zhuǎn)移的器官親向性：轉(zhuǎn)移前的腫瘤細(xì)胞“種子”占據(jù)遠(yuǎn)處器官形成轉(zhuǎn)移灶需要合適的微環(huán)境 “土壤”。越來越多的研究證據(jù)表明原發(fā)腫瘤可以誘導(dǎo)第二器官支持性微環(huán)境（轉(zhuǎn)移前微環(huán)境）的形成，從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[1-3]。原發(fā)腫瘤會在遠(yuǎn)處器官或組織為接下來的腫瘤轉(zhuǎn)移創(chuàng)造有利的微環(huán)境，即轉(zhuǎn)移前微環(huán)境。轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成需要腫瘤源性因子，腫瘤動員的骨髓源性細(xì)胞以及局部間質(zhì)細(xì)胞的相互作用。本文主要涉及對轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成的關(guān)鍵成分及形成機(jī)制的研究，提出了腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的六個特征，包括免疫抑制、炎性反應(yīng)、血管生成及通透性增強(qiáng)、淋巴管生成、親器官性和重編程。本文主要論述了轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的作用，同時也討論了潛在的影響和未來的研究方向。轉(zhuǎn)移前微環(huán)境具有6 個特征，這些特征決定了循環(huán)腫瘤細(xì)胞在到達(dá)轉(zhuǎn)移部位時是否能夠種植，存活，或是變成休眠狀態(tài)。
1 免疫抑制
腫瘤進(jìn)程的每一步，包括腫瘤轉(zhuǎn)移，都可以被免疫系統(tǒng)清除。CD8+T 細(xì)胞，自然殺傷細(xì)胞（NK），和非典型單核細(xì)胞能夠在不影響原發(fā)腫瘤生長下，防止腫瘤轉(zhuǎn)移[4]。因此，對于腫瘤細(xì)胞和它們的轉(zhuǎn)移衍生物很重要的一點(diǎn)是如何避免免疫清除。轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中的一些調(diào)節(jié)或免疫抑制細(xì)胞，比如骨髓來源的抑制細(xì)胞(MDSCs)，巨噬細(xì)胞和Treg 細(xì)胞，能夠抑制對抗腫瘤的免疫應(yīng)答[5][6]。脯氨酰羥化酶蛋白介導(dǎo)的氧氣敏感能通過誘導(dǎo)肺部Treg 細(xì)胞和抑制CD4+ 和CD8+T細(xì)胞應(yīng)答，在肺部建立免疫抑制的轉(zhuǎn)移前微環(huán)境[7]。轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中積聚的骨髓來源的抑制細(xì)胞也能夠通過ARG1 和活性氧簇（ROS）的產(chǎn)生抑制抗腫瘤T 細(xì)胞[8]。骨髓來源的抑制細(xì)胞的免疫抑制和轉(zhuǎn)移前的功能，可能會被腫瘤誘導(dǎo)的Breg 細(xì)胞通過TgfβR1/TgfβR2 信號通路進(jìn)一步加強(qiáng)。Breg調(diào)節(jié)細(xì)胞存在下，骨髓來源的抑制細(xì)胞產(chǎn)生更多的ROS 和NO，并且對CD8+T 細(xì)胞抑制性增強(qiáng)[9]。TNF 受體-2 能夠支持骨髓來源抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制過程，在肝轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成中促進(jìn)腫瘤細(xì)胞種植、生長和轉(zhuǎn)移過程[10]。造血干細(xì)胞的活化，通過在轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中分化成骨髓來源的抑制細(xì)胞，來促進(jìn)免疫抑制過程[11]。CD11b+/Ly6C med/Ly6G+ 骨髓細(xì)胞能夠通過單核細(xì)胞趨化蛋白1 被募集到肺部轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中，抑制IFN-γ 的產(chǎn)生和以及該部位NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒性[12]。在轉(zhuǎn)移器官如腫瘤引流淋巴結(jié)（LNs），肝，肺，骨髓中，免疫抑制性和轉(zhuǎn)移促進(jìn)性的T 調(diào)節(jié)細(xì)胞大量增加的現(xiàn)象在多種癌癥中被證實(shí)[13]。轉(zhuǎn)移組織中其他細(xì)胞，比如乳腺癌細(xì)胞預(yù)處理的肺泡巨噬細(xì)胞，能夠通過抑制抗腫瘤T 細(xì)胞建立一個免疫抑制的微環(huán)境[14]。這些結(jié)果表明，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞能夠抑制局部腫瘤免疫性，并且促進(jìn)轉(zhuǎn)移前微環(huán)境免疫抑制的形成。
2 炎性反應(yīng)
慢性炎癥是腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的重要因素。在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，炎癥，腫瘤生長和轉(zhuǎn)移之間，涉及許多分子成分和信號通路。比如，腫瘤細(xì)胞內(nèi)TLR4 信號異常激活能夠?qū)е卵仔詰?yīng)答，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡抵抗，并增加其增殖和侵襲能力。相似的，TLR4 以及其他先天的免疫細(xì)胞傳感通路異常活化導(dǎo)致炎性反應(yīng)，促進(jìn)了腫瘤的演進(jìn)和轉(zhuǎn)移[15]。炎性轉(zhuǎn)移前微環(huán)境也能夠促進(jìn)轉(zhuǎn)移過程也在最近得到證實(shí)。比如，肺部轉(zhuǎn)移前微環(huán)境分泌的促炎介質(zhì)S100A8/A9 誘導(dǎo)血清淀粉樣蛋白A（SAA）的表達(dá)，通過TLR4 通路募集Mac1+ 髓系細(xì)胞到該部位。這些Mac1+ 髓系細(xì)胞使轉(zhuǎn)移前微環(huán)境變?yōu)檠仔誀顟B(tài)，因此促進(jìn)了原發(fā)腫瘤細(xì)胞到二級肺部位的轉(zhuǎn)移[16]。TNF-α誘導(dǎo)的S100A8-SAA3-TLR4 信號通路也能夠刺激Clara 細(xì)胞，從而表達(dá)SAA3 并保持肺部轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的炎性狀態(tài)，來促進(jìn)腫瘤肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生[17]。此外SAA1 和SAA3 能夠以器官特異性的方式通過TLR4 和NF-κB 信號被S100A4 誘導(dǎo)，并且作為炎性反應(yīng)與腫瘤轉(zhuǎn)移在轉(zhuǎn)移前的微環(huán)境中的連接，這可以作為結(jié)腸癌的診斷指標(biāo) [18]。由募集和積聚在轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中的中性粒細(xì)胞引起的炎癥應(yīng)答也促進(jìn)了腫瘤轉(zhuǎn)移。中性粒細(xì)胞分泌的白三烯類可能會促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞在肺部的種植和轉(zhuǎn)移[19]。紫外線表皮角質(zhì)形成細(xì)胞釋放的高遷移率box1 誘導(dǎo)的，TLR4 和MYD88 介導(dǎo)的嗜中性的炎性反應(yīng)，可能會刺激血管生成和增加黑色素瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移到肺部和淋巴結(jié)的機(jī)率[20]。肺部轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中CD11b+Gr-1+ 細(xì)胞也能夠通過表達(dá)MMPs 和TH2 細(xì)胞因子，減少IFN-γ 的產(chǎn)生，將微環(huán)境轉(zhuǎn)化成炎性和有利于增殖的微環(huán)境[21]。通過TLR5上調(diào)IL-6 和轉(zhuǎn)移前微環(huán)境內(nèi)缺氧環(huán)境能夠驅(qū)動腫瘤促進(jìn)的炎癥反應(yīng)。因此，在循環(huán)腫瘤細(xì)胞到達(dá)轉(zhuǎn)移部位之前，在二級部位建立炎性環(huán)境，有利于腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的種植，存活，增殖。
3 血管生成及通透性增強(qiáng)
轉(zhuǎn)移前微環(huán)境可能會增加血管生成和血管通透性，從而促進(jìn)轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中募集的TIE2+ 單核細(xì)胞和內(nèi)皮祖細(xì)胞，建立一個有高濃度VEGF 和其他促血管生成因子的促血管生成的微環(huán)境，從而能夠啟動血管生成并且促進(jìn)腫瘤演進(jìn)中的轉(zhuǎn)移過程[22]。在肺部轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中，鈣依賴磷酸酶和活化T 細(xì)胞核因子（NFAT）通路能夠在腫瘤細(xì)胞到達(dá)之前特異性地被肺內(nèi)皮活化，由于NFAT 靶向的血管生成素-2（ANG-2）的上調(diào)，導(dǎo)致了肺部轉(zhuǎn)移的增強(qiáng)[23]。由人體腎臟腫瘤干細(xì)胞釋放的CD105 活化的微泡也能夠通過使肺部轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中正常的內(nèi)皮細(xì)胞活化為血管生成的表型，來刺激血管生成，這能夠顯著增強(qiáng)肺轉(zhuǎn)移[24]。此外，轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中血管通透性增加是轉(zhuǎn)移的起始步驟。在轉(zhuǎn)移前階段，在轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中上調(diào)的ANG-2，MMP-3 以及MMP-10，協(xié)同增強(qiáng)肺部血管通透性，促進(jìn)了循環(huán)腫瘤細(xì)胞的外滲和肺轉(zhuǎn)移[25]。黑色素瘤來源的外泌體也能夠通過誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中血管疏松和通過受體酪氨酸激酶改編骨髓祖細(xì)胞為促血管生成的表型，來增強(qiáng)原發(fā)腫瘤的轉(zhuǎn)移[26]。在早期轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成中，轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞分泌的miR105，通過靶向細(xì)胞緊密連接蛋白緊密連接破壞血管內(nèi)皮屏障從而增強(qiáng)遠(yuǎn)處器官血管透性，促進(jìn)轉(zhuǎn)移[27]。此外，乳腺癌細(xì)胞表達(dá)的表皮生長因子受體配體表皮調(diào)節(jié)素，環(huán)加氧酶-2，MMP-1 和MMP-2 共同重組一個多功能的血管改型程序，增加血管通透性，促進(jìn)肺部轉(zhuǎn)移進(jìn)程[28]。
4 淋巴管生成
轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中淋巴管生成是腫瘤轉(zhuǎn)移中的活躍步驟，并且淋巴管可能作為腫瘤淋巴散播的起始部位。臨床數(shù)據(jù)顯示腫瘤來源的VEGF-A 和VEGF-D 在淋巴結(jié)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移前的淋巴管生成，并且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)[29]。在某些癌癥中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的存在會惡化預(yù)后，因?yàn)榱馨徒Y(jié)容易轉(zhuǎn)移，并且腫瘤散播會優(yōu)先通過基質(zhì)和腫瘤旁的淋巴管[30]。淋巴內(nèi)皮細(xì)胞是一種轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中淋巴管的組成成分，能夠被腫瘤分泌的IL-6 調(diào)節(jié)從而表達(dá)CCL5 和VEGF，促進(jìn)了CCR5+ 腫瘤細(xì)胞的募集，外滲以及在轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中的種植[31]。樹突細(xì)胞（DCs）可能通過環(huán)氧脫氫酶-2/EP3 依賴性SDF-1 的誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成中淋巴管生成，并且抑制該信號通路可能會是抑制淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有效方法之一。此外，轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中淋巴管的生成在腫瘤侵襲起始、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移以及通過LEC 分泌因子和募集的不成熟樹突細(xì)胞，起始T 細(xì)胞調(diào)節(jié)的宿主免疫抑制，都具有重要意義。在轉(zhuǎn)移前淋巴結(jié)，黑色素瘤來源的外泌體與膜下淋巴竇CD169+ 巨噬細(xì)胞融合來避免免疫識別，并且進(jìn)入淋巴結(jié)皮層，從而與B 細(xì)胞反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤體液免疫[32]。淋巴轉(zhuǎn)移的機(jī)制，尤其是轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中淋巴管在轉(zhuǎn)移中的作用，還未清楚。此外，淋巴管的滲透性以及低淋巴流量，更說明了在腫瘤轉(zhuǎn)移中淋巴管生成的重要性。通過對LECs 分泌蛋白質(zhì)以及識別淋巴管生成在轉(zhuǎn)移作用中關(guān)鍵成分的進(jìn)一步分析，能夠幫助我們探尋抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的新靶點(diǎn)。
5 親器官性
親器官性這一特征與轉(zhuǎn)移前微環(huán)境先天性相關(guān)，即某種類型癌癥通過選擇性的微環(huán)境容易轉(zhuǎn)移到特定的器官。原發(fā)腫瘤通過分泌腫瘤源性分泌因子去改變這些部位的粘附分子以及細(xì)胞外基質(zhì)，來選擇特定的器官進(jìn)行轉(zhuǎn)移。比如，原發(fā)乳腺癌細(xì)胞來源的VEGF 通過引發(fā)炎癥反應(yīng)和前列腺素E2 的產(chǎn)生改變了肺部轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞優(yōu)先選擇肺作為轉(zhuǎn)移的部位[33]。在轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中，異型黏附連接介導(dǎo)微環(huán)境的交互作用，并且活化哺乳動物腫瘤細(xì)胞中納巴霉素通路，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞早期階段散播的骨轉(zhuǎn)移[34]。前列腺癌細(xì)胞表達(dá)的NF-κB 受體激動劑（RANK）通過活化一個RANK-RANK 配體和c-Met 介導(dǎo)的前饋通路，起始了骨中轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成，因此誘導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞到骨的種植和轉(zhuǎn)移。此外，某些因子也能夠通過動員骨髓來源細(xì)胞到特定的二級器官和建立有利于轉(zhuǎn)移的微環(huán)境，促進(jìn)轉(zhuǎn)移的親器官性。因此，選擇性地在不同轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中分子和細(xì)胞成分的增加使得腫瘤轉(zhuǎn)移具有親器官性的特點(diǎn)。
6 重編程
在轉(zhuǎn)移前微環(huán)境促進(jìn)的腫瘤轉(zhuǎn)移中涉及到代謝重編程，基質(zhì)重編程，基因重編程。代謝重編程的不同決定著腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移器官的部位。比如，血小板生成素通過增加腫瘤起始細(xì)胞內(nèi)的賴氨酸代謝，產(chǎn)生谷氨酸鹽，促進(jìn)結(jié)腸腫瘤起始細(xì)胞轉(zhuǎn)移到肝臟，促進(jìn)肝內(nèi)種植。這就解釋了為什么結(jié)腸癌會優(yōu)先選擇性轉(zhuǎn)移到肝臟[35]。腫瘤細(xì)胞可能募集和重編程良性基質(zhì)細(xì)胞到轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，去促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的散播。轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的六個特征使其具有促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的能力。此外，轉(zhuǎn)移前微環(huán)境也通過其他方式促進(jìn)轉(zhuǎn)移，比如為循環(huán)腫瘤細(xì)胞提供生存信號。例如，VCAM-1 表達(dá)的腫瘤細(xì)胞在肺部轉(zhuǎn)移前微環(huán)境需要來自巨噬細(xì)胞的生存信號，通過直接的細(xì)胞內(nèi)作用，從而轉(zhuǎn)移到肺部。總之，轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的六個促進(jìn)轉(zhuǎn)移的特征可能通過不同但一體的方式來介導(dǎo)功能，從而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。
7 結(jié)論與展望
已證實(shí)有許多細(xì)胞與分子的成分參與到轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成，賦予微環(huán)境六個促進(jìn)轉(zhuǎn)移的特征。但是，許多關(guān)于轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成、功能、動力學(xué)和重要性的問題仍未解決。如何將基礎(chǔ)研究應(yīng)用于臨床實(shí)踐是另一個挑戰(zhàn)。一些重要的問題需要被處理，包括：
（1）在腫瘤轉(zhuǎn)移的不同階段轉(zhuǎn)移微環(huán)境的時空調(diào)節(jié)作用是怎么樣的？
（2）是不是所有原發(fā)性腫瘤都能產(chǎn)生轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，還是僅在炎癥或缺氧情況下產(chǎn)生？
（3）宿主系統(tǒng)的和局部的免疫抑制和炎癥對轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成和它的促轉(zhuǎn)移功能有多重要？
（4）原發(fā)腫瘤微環(huán)境和轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成在轉(zhuǎn)移的發(fā)起上是何種因果關(guān)系？
（5）當(dāng)手術(shù)切除原發(fā)腫瘤或者中和腫瘤來源的分泌因子后，轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成是否仍然會發(fā)生？
（6）我們?nèi)绾尾拍苡行б赞D(zhuǎn)移前微環(huán)境為目標(biāo)阻止轉(zhuǎn)移？
目前的放療、化療、靶向治療或者免疫治療是如何影響轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的？總之，對轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成機(jī)制的更好理解，對它們的特征的識別以及它們對腫瘤轉(zhuǎn)移的作用將會提供無價(jià)的見解以及阻止和治療轉(zhuǎn)移性癌癥新策略。
原文來自：世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘 2017 年第17 卷第14 期
