【導(dǎo)讀】人們一直以來不清楚二甲雙胍是如何發(fā)揮它的抗癌效應(yīng)的，更重要的是它會(huì)在哪些患者中發(fā)揮這一效應(yīng)。本重要研究揭開了這一問題的謎底：它就藏在癌細(xì)胞的發(fā)電所---線粒體中。醫(yī)生可以利用線粒體DNA突變和葡萄糖輸入缺陷作為雙胍類敏感性的生物標(biāo)記物，確定一名癌癥患者是否有可能從這些藥物中獲益。這也是第一次有人證實(shí)，包括二甲雙胍和苯乙雙胍在內(nèi)的這類藥物通過影響線粒體對(duì)癌細(xì)胞發(fā)揮直接細(xì)胞毒性效應(yīng)。
數(shù)年來，一類被稱作為雙胍類的抗糖尿病藥物證實(shí)與某些抗癌特性有關(guān)聯(lián)。一些回顧性研究表明，廣泛應(yīng)用的糖尿病藥物二甲雙胍可以使某些癌癥患者受益。盡管存在這一有趣的關(guān)聯(lián)，人們一直以來卻并不清楚二甲雙胍是如何發(fā)揮它的抗癌效應(yīng)的，更重要的是它會(huì)在哪些患者中發(fā)揮這一效應(yīng)。
現(xiàn)在，來自Whitehead研究所的科學(xué)家們開始解開這一謎團(tuán)，確定了一條使得癌細(xì)胞能夠在低葡萄糖環(huán)境中存活的重要線粒體信號(hào)通路。通過尋找這一信號(hào)通路發(fā)生缺陷或是葡萄糖利用受損的癌細(xì)胞，科學(xué)家們可以預(yù)測(cè)哪些腫瘤將會(huì)對(duì)已知抑制這一線粒體信號(hào)通路的抗糖尿病藥物敏感。這項(xiàng)研究工作在線發(fā)表在本周的《自然》（Nature）雜志上。
為了研究癌細(xì)胞在癌性腫瘤低葡萄糖環(huán)境中生存的機(jī)制，Whitehead研究所成員DavidSabatini實(shí)驗(yàn)室的博士后研究人員K?van? Birsoy和Richard Possemato，開發(fā)了一種環(huán)繞細(xì)胞不斷循環(huán)低營(yíng)養(yǎng)物培養(yǎng)基的系統(tǒng)。在這一系統(tǒng)內(nèi)測(cè)試的30%的癌細(xì)胞系幾乎都不受葡萄糖缺乏的影響。少數(shù)細(xì)胞系旺盛生長(zhǎng)及快速增殖，而另一些則竭力掙扎。這些細(xì)胞系對(duì)于葡萄糖缺乏產(chǎn)生這樣不同的反應(yīng)令人費(fèi)解。
Possemato說：“沒有人真正了解癌細(xì)胞為什么會(huì)有這些反應(yīng)，它們對(duì)于腫瘤形成是否重要。我們發(fā)現(xiàn)的這些改變作為對(duì)低葡萄糖做出這種響應(yīng)的基礎(chǔ)，它們的癌癥相關(guān)性仍需要進(jìn)一步地展開研究。”
Birsoy和Possemato想知道，是否能夠利用某些癌細(xì)胞對(duì)于低葡萄糖環(huán)境敏感來攻擊腫瘤。他們?cè)跇O度困窘的細(xì)胞中篩查了受到抑制時(shí)提高或進(jìn)一步阻礙細(xì)胞生存率的基因。篩查標(biāo)記出了一些與葡萄糖運(yùn)輸和線粒體中氧化磷酸化代謝信號(hào)通路相關(guān)的基因。細(xì)胞的發(fā)電所——線粒體是一種帶有自身DNA的膜結(jié)合細(xì)胞器，其中包含有控制氧化磷酸化的基因。
Birsoy和Possemato推測(cè)，這些基因發(fā)生突變的癌細(xì)胞在正常條件下使得它們的線粒體超負(fù)荷。當(dāng)置于嚴(yán)苛的低葡萄糖環(huán)境時(shí)，線粒體竭盡全力，細(xì)胞受損。如果情況確是如此，這一假設(shè)表明已知作為氧化磷酸化抑制劑的雙胍類，有可能通過將線粒體推至極限，進(jìn)一步損害線粒體功能，損傷了癌細(xì)胞。
他們首先在體外對(duì)13種葡萄糖利用缺陷及線粒體DNA突變的細(xì)胞系進(jìn)行了假設(shè)測(cè)試。相比于對(duì)照細(xì)胞，這些對(duì)低葡萄糖敏感5-20倍的細(xì)胞對(duì)于苯乙雙胍（一種比二甲雙胍更有效的雙胍類藥物）更為敏感。Birsoy和Possemato隨后在移植低葡萄糖敏感癌細(xì)胞衍生腫瘤的小鼠中檢測(cè)了苯乙雙胍的效應(yīng)。這一藥物抑制了腫瘤生長(zhǎng)。
Birsoy 說：“這些結(jié)果表明，可以利用線粒體DNA突變和葡萄糖輸入缺陷作為雙胍類敏感性的生物標(biāo)記物，確定一名癌癥患者是否有可能從這些藥物中獲益。這是第一次有人證實(shí)，包括二甲雙胍和苯乙雙胍在內(nèi)的這類藥物通過影響線粒體對(duì)癌細(xì)胞發(fā)揮直接細(xì)胞毒性效應(yīng)。”
為了證實(shí)他們提出的生物標(biāo)記物的精確度，Birsoy和Possemato希望能夠?qū)σ酝囊恍┡R床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行分析看看帶有這些生物標(biāo)記物的癌癥患者相比于沒有這些生物標(biāo)記物的患者接受二甲雙胍治療是否會(huì)生存得更好。
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