11月2日，國家食品藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）受理了PD-1單抗藥物Opdivo在國內上市銷售的申請。對于國內癌癥患者來說，這是一個令人振奮的好消息。以Opidvo和Keytruda為代表的PD-(L)1抗腫瘤藥自2014年上市以來，治療范圍不斷擴大，療效得到逐步確認，逐漸成為癌癥免疫療法的主力，然而由于種種原因，今年11月以前，已經問世的五種PD-(L)1抗體藥物均未申請在國內上市銷售。國內患者若想采用PD-L(1)藥物治療，只能通過非官方渠道代購或者出境接受治療，成本和風險都很難控制。Opdivo的申請預計將在2018年通過，其它品種的PD-(L)1藥物，也預計會在中國展開申請搶占市場。
PD-1與癌癥免疫療法
PD-1（Programmed Cell Death Protein 1，程序性死亡蛋白1）是人類免疫T細胞表面的一種受體蛋白。當PD-1與其特異性配體PD-L1（Programmed Cell Death Ligand 1）結合后會抑制T細胞的免疫反應。
PD-1蛋白在人體內主要在T細胞、B細胞前體和巨噬細胞等表面分布，同時與兩種配體結合，分別名為PD-L1和PD-L2；前者在20%-50%人群的腫瘤細胞中有所表達，PD-L1通過激活PD-1通路，最終導致相關免疫細胞程序性凋亡，抵抗免疫細胞對腫瘤細胞的清除作用。
某些腫瘤細胞會在其表面表達PD-L1并使之結合T細胞表面的PD-1，從而防止被T細胞清除。
抗PD-(L)1單克隆抗體特異性的結合PD-1或者PD-L1，占據兩者的相互作用位點，從而阻斷癌細胞通過其表面PD-L1對T細胞的免疫抑制，進而使T細胞發揮正常水平的免疫反應清除癌細胞，癌癥的免疫療法正是基于這一原理。
與常規化療相比，免疫療法對正常細胞毒性較低，不易產生耐藥性，而且客觀緩解率也較高。以惡性黑色素瘤為例，鉑類化療藥物客觀緩解率（Objective Response Rate, ORR）在10-20%，特異性靶向藥物緩解率在50%左右，但是針對的是BRAF基因變異的腫瘤，對非變異的腫瘤無效。PD-1免疫療法緩解率則在30%左右。
目前上市的PD-1單抗藥有百時美施貴寶的Opdivo和默沙東的Keytruda，PD-L1單抗藥有羅氏的Tecentriq，默克-輝瑞聯合開發的Bavencio，阿斯利康的Imfinzi。另外，再生元和賽諾菲聯合開發的REGN2810正在進行III期臨床試驗，結果令人滿意，即將成為上市的第三個PD-1單抗藥物。
PD-(L)1藥物發展趨勢
目標1：擴大治療范圍，適用更多癌癥類型
2014年Opdivo和Keytruda在上市之初都僅被許可用于治療惡性黑色素瘤。發展至今，PD-(L)1類藥物已經得到批準在至少9種癌癥上進行治療。盡管對于不同癌癥PD-(L)1藥物的治療效果不盡相同，但是總體來說，PD-(L)1藥物與傳統的化療藥物相比，在藥效持續時間、應答率和副作用等方面都具優勢，尤其是對于轉移性的晚期癌癥。目前市面上的5種PD-(L)1藥物具體適應癥總結如下：
目標2：提升治療優先級，進軍一線治療
PD-(L)1單抗藥物由二線治療用藥轉向一線是改變市場格局的關鍵事件，使藥物可以更早期的介入治療并適用于更為廣泛的患者群體。Opdivo和Keytruda上市之初都是作為惡性黑色素瘤的二線治療藥物，現在均已提升為一線用藥，穩定了在這一領域兩強相爭的局面。在非小細胞肺癌領域，Keytruda在2016年10月和2017年5月先后成為針對不同人群的非小細胞肺癌一線治療藥物后，開啟了約80億美元的市場容量，銷售額差距與Opdivo迅速縮小，極有可能在2017年超越Opdivo成為市場第一。
1. 策略一：伴隨診斷
由于PD-(L)1藥物機理是發揮病患自身免疫系統對抗癌癥，個體狀況不同，療效也不盡相同。在一部分具有特殊生物標記物（例如高水平PD-L1表達）的患者群體身上，PD-(L)1藥物的療效可能要遠大于常規一線治療。為了使PD-L(1)藥物更早介入，并適用于更廣的患者群體，利用伴隨診斷（Companion Diagnostics）細分患者群體，確定最佳治療策略，有助于將PD-(L)1藥物推向一線。
目前與PD-(L)1單抗藥相關的伴隨診斷主要集中在以下三方面：
1.1 PD-L1表達水平
PD-L1在臨床試驗和治療過程中可以作為生物標記物來細分適用的患者群。目前Keytruda作為唯一的非小細胞肺癌一線治療PD-1單抗藥，其治療對象是通過伴隨診斷確定的PD-L1表達>50%的患者（人群比例23-28%），客觀緩解率接近40%。而對于PD-L1表達1%-49%的患者，Keytruda仍然屬于二線用藥。
Keytruda的主要競爭對手Opdivo在初期臨床試驗階段并未將PD-L1作為篩查指標，其作為二線藥物并不要求檢查PD-L1水平，但在Opdivo嘗試進入一線治療非小細胞肺癌的III期臨床試驗（checkmate026）中，也開始將PD-L1水平作為篩查指標，并且使用TPS>5%而不是TPS>50%來覆蓋比目前Keytruda一線更大的患者群體（人群比例50-60%）。盡管2016年8月該臨床試驗未達到預期效果，但是PD-L1表達水平與非小細胞肺癌對PD-1單抗藥物應答呈現正相關已經在臨床上得到證實。
根據FDA要求，目前Keytruda的伴隨診斷采用的是安捷倫（Agilent）旗下Dako公司研發的PD-L1 IHC 22C3 pharmDx試劑盒，使用免疫組化染色法對腫瘤組織切片中的PD-L1表達水平進行定量測定。Dako公司是腫瘤伴隨診斷聯合研發的龍頭企業，至今，FDA已批準了針對15種藥物的23種伴隨診斷測試，其中7種是由制藥企業與Dako公司聯合研發。
1.2 EGFR/ALK突變
EGFR和ALK變異是非小細胞肺癌腫瘤中常見的基因變異類型，目前的靶向治療藥物對EGFR變異陽性（EGFR酪氨酸激酶抑制劑，EGFR-TKI）和ALK融合基因變異陽性（ALK抑制劑）的非小細胞肺癌有很好的治療效果，因此，雖然Keytruda可以一線治療非小細胞肺癌，在用藥前仍然需要排除EGFR和ALK融合基因突變陽性。
目前FDA批準的EGFR突變檢測是采用cobas? EGFR Mutation test v2試劑盒（羅氏）對相關基因位點進行PCR擴增，也即EGFR靶向藥物Tarceva（羅氏）的伴隨診斷方法。FDA批準的ALK突變檢測是采用Ventana ALK (D5F3) CDx試劑盒（羅氏）對腫瘤切片進行免疫組化染色計數，也即ALK靶向藥物Zykadia（諾華）和 Xalkori（輝瑞） 的伴隨診斷方法。
1.3 MSI-H/dMMR突變
2017年5月，FDA加速審批Keytruda用于治療微衛星高度不穩定序列（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）基因特征的一切實體瘤，為PD-1藥物的應用帶來了量和質的飛躍。這是首次以生物標記物而不是癌變組織為分類標準批準癌癥藥物治療的里程碑式事件。據估算，全美每年診斷出的癌癥患者中，早中期約有4萬人，晚期約有2萬人帶有dMMR突變。兩個月后，Opdivo也獲得了對MSI-H/dMMR特征的直腸癌進行二線治療的加速審批，雖然獲批范圍與Keytruda相比僅限于直腸癌，但是同樣開啟了利用MSI/dMMR生物標記物篩選適用患者人群的大門，未來或將適用領域擴展到一切具有同樣生物標記的腫瘤。
MMR系統主要作用是識別在DNA復制過程中產生的堿基錯配并進行修復，其缺失會導致細胞DNA突變頻率增加。MSI-H或dMMR腫瘤由于自身突變位點較多，會在細胞表面呈現出更高的異質性或免疫原性，當T細胞被PD-(L)1單抗藥物解除抑制后，對MSI-H癌細胞會產生更強烈的免疫反應。FDA以MSI-H/dMMR而不是癌變組織為分類標準批準癌癥藥物正是基于上述機理。
篩查dMMR主要通過免疫組化的方法，MSI-H則通過常規PCR即可完成，目前市面上尚無FDA批準的用于伴隨診斷的試劑盒。
2. 策略二：聯合治療
盡管精準醫療可以為PD-(L)1單抗藥確定最適用的患者，但是由于符合條件的患者往往是少數，限制了藥物的廣泛使用。為了將市場推向更大的患者群體，PD-(L)1藥物與其他藥物聯合使用是進入一線的最終策略。目前Keytruda和Opdivo分別有一個聯合用藥一線治療方案獲得FDA加速批準。值得特別關注的是2017年5月份進入加速批準的Keytruda與化療聯合用藥一線治療晚期非小細胞肺癌，這是目前唯一一個不需要對患者進行細分的非小細胞肺癌一線治療方案。此外，各大公司還有多達7個聯合用藥一線治療方案目前處于III期臨床試驗階段。未來三年聯合用藥將成為一線治療方案的主流。
PD-(L)1藥物國際市場分析
以Keytruda和Opdivo為代表的PD-1單抗藥物在上市以來近三年的時間里銷售額高速上升。全球市場在呈現爆發性增長，2017年半年銷售額已接近2016年總額，以2015和2016年增速預測，到2017年全年PD-(L)1單抗藥物銷售額將接近100億美元。
根據現階段適用癌癥的患者人數，假設常規用藥達到一年無惡化生存期（Progression Free Survival，PFS）概率20%，達到一年總生存期（Overall Survival，OS）概率50%，PD-(L)1單抗藥一年達到一年無惡化生存期概率40%，選擇PD-(L)1的患者比例峰值，以及人均費用15萬美元/年及計算，PD-(L)1單抗藥在已獲批（包括加速批準）的二線用藥領域。假設美國與其他地區銷售比為3：2，則全球市場總量為260億美元。此外，目前還有三陰性乳腺癌，膠質母細胞瘤，胃癌，腎癌和直腸癌的一線治療方案正在進行III期臨床試驗，若順利通過國際市場總量將達到375億美元。
小結：前途很光明，道路很曲折
目前雖然PD-(L)1藥物在免疫療法領域可以說是絕對的主力，但是前路仍然漫長曲折。
PD-L(1)藥物的應用還主要局限在非一線治療，治療對象也主要集中在晚期或轉移性癌癥患者。PD-(L)1對傳統藥物的全面取代仍然需要更長期更深入的臨床試驗進行支持。
雖然PD-(L)1藥物的療效和安全性已經在相當一部分癌癥患者身上得到證實，其臨床試驗結果仍然具有不確定性，目前三大PD-(L)1藥物都有失敗案例。2017年5月，羅氏宣告Tecentriq對晚期膀胱癌III期臨床試驗失敗，2017年6月百時美施貴寶宣告Opdivo一線治療非小細胞肺癌III期臨床試驗失敗，默沙東分別在6月和7月宣布Keytruda針對骨髓瘤和晚期頭頸癌的III期臨床試驗均已失敗。
但是免疫療法這條路，已經被PD-(L)1藥物走通了，未來的路相信也會越走越寬，越走越順。
對于國內的患者來講，隨著Opdivo在國內的銷售申請得到受理，PD-(L)1藥物進口不再遙遙無期。在國內醫生指導下，用上符合國內收入水平定價的進口PD-(L)1藥物不再遙不可及。
（國內篇）
隨著11月Opdivo進入中國銷售的申請得到受理，進口PD-(L)1藥物正式登陸中國不再遙遙無期。然而，對于國內的癌癥患者來講，Opdivo約15萬美元/年的藥物成本，無疑是一筆不小的開支。除了苦苦等待昂貴的進口PD-(L)1藥物獲批上市，國內的患者還有其他的選擇嗎？答案是肯定的，目前國內企業在PD-(L)1藥物領域的研發可謂是如火如荼，粗略統計已經有20余家企業參與其中，其中的領先者們也許在進口藥登陸國內市場之前就可以推出產品。
PD-(L)1藥物國內市場潛力巨大
我國抗腫瘤藥物中單抗藥物比例較低，進口單抗類藥物的審批進度較緩慢。
2016年全球抗腫瘤藥物總銷售額約1000億美元，單抗類藥物占比38%；我國抗腫瘤藥物總銷售額約340億元，單抗類藥物占比僅為12%，國內對于單抗類藥物的需求遠未滿足。
同時由于我國醫療基礎設施相對落后，癌癥早期篩查的意識和普及度較低，癌癥確診病例中晚期患者的比例比發達國家要高很多，加上巨大的人口基數，使得針對晚期癌癥特效的免疫治療在國內市場十分巨大。
這為國內研發PD-(L)1的藥企帶來了巨大的發展空間。
根據德意志銀行預測，PD-(L)1在中國的市場總量（治療所有癌癥）在2025年將達到250億元。主要基于以下假設：
25萬元/年的藥費；20%的晚期癌癥患者接受PD-(L)1藥物治療，其中60%的患者可以負擔保險報銷后的剩余自負費用；結合國內各癌癥的發病人數，晚期癌癥診出率，PD-(L)1的治療效率等進行綜合計算。
國內PD-(L)1藥企的發展趨勢
1. 臨床試驗適應癥兼顧國內市場和國際成果
國內PD-(L)1藥物產業雖然起步較晚，但是借助后發優勢和政策引導，目前已有多達20家企業參與競爭，在研的PD-1單抗藥多達11種，PD-L1單抗藥多達5種。
由于發病機理、環境條件、生活習慣和人種差異等多種復雜因素共同作用，國內癌癥的主要種類和發病率與歐美等國存在著較大差異。
以美國為例，與我國常見癌癥類型的差別主要體現在，惡性黑色素瘤、膀胱癌和乳腺癌相對高發，而食道癌、胃癌、肝癌發病率相對較低，兩國肺癌、直腸癌則都是高發類型。
國內企業目前進行的臨床試驗適應癥主要集中在非小細胞肺癌、食道癌、肝癌等，對國內人群低發的癌癥如黑色素瘤則權重較輕。
這樣的選擇，一方面結合了國際PD-(L)1藥物的研發先例，規避研發失敗的風險；
另一方面則是根據國內癌癥統計數據，開發國內患病率較高的臨床適應癥，以拓展更為廣闊的市場空間，同時臨床試驗也能更方便的招募受試患者。
目前恒瑞醫藥、信達生物、君實生物和百濟神州在食道癌、胃癌、肝癌方面都已做到臨床II期甚至III期。
2. 聯合用藥成為臨床試驗重點方向
在前兩期的文章中我們對國際PD-(L)1藥物的研發進展進行了介紹，目前PD-(L)1藥物的研發重點主要集中在與其他抗癌療法聯合使用，爭取一線治療方案。
同樣，現在國內領先的PD-(L)1研發企業如恒瑞醫藥、信達生物等也都把重心放在聯合用藥策略上。
除了一線治療非小細胞肺癌等國外藥企進行過密集臨床試驗的項目之外，針對肝癌、胃癌和食道癌的聯合治療臨床試驗也在緊鑼密鼓地推進當中。
3. 以階段性研發成果換取資金和渠道
醫藥產品的開發是一個高投入高風險的漫長過程，尤其對尚未產生穩定藥品銷售收入的企業而言，研發后期的財務壓力非常明顯。
除了利用融資等方式獲取現金流之外，以初期研發成果換取資金和銷售渠道，是生物制藥初創企業降低風險、走向成長比較實際可行的做法。
目前國內幾家領先的PD-(L)1藥物研發企業都有與國際藥企達成合作的成功案例。
國內PD-(L)1藥企的機遇與挑戰
單克隆抗體藥物作為國家新興戰略產業，得到國家各部委發布多個文件支持。
單抗藥物由于價格較高，治療費用昂貴，尚未進入全國醫保目錄及基藥目錄。但在各省的增補目錄中，多個單抗增補進入地方醫保目錄。
近幾年國家為提高藥品質量、加快藥品審批，陸續提出仿制藥一致性評價和重點品種優先審評審批等政策。
2017 年6 月，CFDA 正式加入ICH（國際人用藥品注冊技術協調會），意味著中國藥品監管部門、制藥行業和研發機構將逐步轉化和實施國際最高技術標準和指南，并參與規則制定，推動國際創新藥品早日進入中國市場。國際最高技術標準的引入將利好藥品質量過硬的優質藥企。
與國外巨頭相比，國內藥企在單抗藥領域無論從技術、資金還是產能上都相對薄弱。
以產能為例，國際生物制藥產業巨頭Genentech單體發酵罐可達25000升，總量達60萬升。而目前代表我國抗體生產最高水平的三生國健，僅有3條通過CFDA GMP認證的750升、2條3000升以及符合歐盟標準的6條5000升抗體藥物生產線。
然而，隨著我國生物醫藥產業不斷成熟，全民健康需求不斷提高，國內的優秀藥企正在全力追趕國際水平，差距不斷縮小。
例如，目前國內PD-(L)1藥物研發領先企業之一的恒瑞醫藥，主營業務中最大的一塊就是抗腫瘤藥，在抗癌藥物領域深耕多年，有豐富的抗癌藥物研發經驗。
公司原研藥阿帕替尼是全球第一個在晚期胃癌被證實安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物；公司生產的奧沙利鉑在2014年就獲得FDA許可在美國銷售；IDO抑制劑也在最近獲得FDA臨床試驗許可。
公司齊備的抗癌藥物產品線為PD-1藥物未來進行聯合用藥試驗提供了基礎。目前阿帕替尼已經和SHR-1210開始在小細胞肺癌（II期），肝癌（II期）進行聯合用藥試驗。
在產能方面， 另一家PD-(L)1研發領先企業信達生物對下游抗體生產的布局已經開始，其產能目標是與國際藥企看齊。
信達生物生產基地預計總投資27億元，建筑面積9.3萬平方米，包括2條1000L（已建成）、4條2000L（建設中，符合CFDA、FDA和EMA的GMP標準）和4條15000L產業化生產線，其中2條1000升生產線已于2016年9月通過了合作方國際制藥集團（禮來）的GMP審計。
預計到2025年，信達的生產規模將達到6萬升左右，即年產量約1600公斤，產值 280 億元左右。
樂觀預計，未來國內PD-(L)1藥物研發企業也會像國際市場一樣通過資源和技術整合，形成少數幾家龍頭企業，在多項癌癥領域展開良性競爭，并有機會參與到國際市場的爭奪中。
