阿爾茨海默病（AD）是一個連續的病理生理學過程，在臨床癥狀出現前的數十年，人腦就已產生AD特異性的病理學改變。近年來，借助先進的神經影像學技術和生化檢測手段，研究人員逐步發現了各種AD相關的生物學標志物，使得在臨床前期診斷AD并實施干預成為可能。功能MRI是目前最常用的腦功能成像技術，可揭示疾病早期的腦功能活動特征。本文就臨床前期AD診斷標準的演變及基于功能MRI的研究進展進行綜述，試圖從腦功能成像的角度揭示早期AD的特征。
臨床前期AD的定義
Dubois等首先定義了臨床前期AD的概念，即臨床前期AD是人腦開始受到病理學損害到出現臨床癥狀前的一個較為漫長的無癥狀時期，處于這個階段的人群最終會進展為AD。
1. 國際工作組（IWG）定義
2010 年國際工作組（IWG）定義了兩種不同的AD臨床前階段，并于2014 年在修訂版的IWG-2 診斷標準中分別制定了相應的診斷標準：
? 處于癥狀前階段的個體，由于攜帶AD相關的致病基因（早老素1/早老素2/淀粉樣前體蛋白），在特定時期一定會進展為AD。而對于認知正常的個體，只要具備至少一種AD特異性的病理學標志物，即可被劃歸到AD無癥狀的風險人群，提示進展為AD的風險較高。
? IWG-2診斷標準特別強調了大腦淀粉樣蛋白（Aβ）的作用，認為腦脊液中孤立的Aβ42 下降足以判定患者是否為AD無癥狀的風險人群。該診斷標準還強調，無論是癥狀前AD還是AD無癥狀的風險階段，都不應該存在任何客觀的認知功能損害。
2. 依據生物學標志物定義
美國國家衰老研究所和阿爾茨海默病協會（NIA-AA）基于Jack等提出AD的生物學標志物模型，將臨床前期AD分為3 個階段：
? 無癥狀但具有腦淀粉樣變性（腦脊液Aβ水平下降或PET 顯示腦中有Aβ沉積）；
? 同時具有腦淀粉樣變性和下游神經元變性（腦脊液tau水平增高、突觸功能異常、神經元缺失等）；
? 具有腦淀粉樣變性、下游神經元變性及輕微認知功能下降。
對于第一階段，該標準僅強調腦脊液中Aβ含量的改變，而tau的變化被視為下游神經元變性的表現，提示只要具有Aβ陽性的證據，即可從病理上確診為AD。與此不同的是，IWG-2診斷標準強調：除了腦脊液中Aβ水平下降外，還必須同時滿足總tau蛋白或磷酸化tau蛋白水平升高才符合AD的病理學改變。
近年來，Jack 等提出的AD生物學標志物模型也不斷受到挑戰，有研究認為，該模型僅適用于早發家族性AD，對于散發型AD患者，tau的病理改變可能先于淀粉樣變性最先出現。今后，有關AD生物學標志物的動態演變還需進一步研究。
3. 最新的臨床前期AD的診斷標準
為了更準確的刻畫臨床前期AD的特征，基于以往的臨床研究，2016 年Dubois等根據進展為有癥狀AD的風險等級，重新制定了臨床前期AD的診斷標準。該標準認為，當同時具備Aβ和tau的生物標志物時，進展為AD的風險最高，此時才可定義為臨床前期AD。而當只有Aβ或tau標志物中的一種時，則稱為AD風險人群，提示有可能進展為有癥狀的AD。無論處于AD病程中的哪個階段（臨床前期、MCI 期或者癡呆期），只要同時具備雙病理改變的證據，就能確診為AD。
基于fMRI的生物學標志物
1. 基于任務態fMRI
（1）海馬
既往研究發現，早期MCI患者通過增加內側顳葉的功能活動以代償腦結構的損害。而最新的一項研究也證實，對于臨床前期AD患者，當從事與記憶編碼相關的任務時，海馬的功能活動升高。一項針對認知正常老年人的縱向研究提示海馬的功能活動異常可能是AD病理改變的一種促發因素。
（2）內嗅皮層
與海馬相比，tau蛋白較早沉積于默認網絡（default mode network，DMN）內另一重要腦區——內嗅皮層，因此，內嗅皮層很可能在海馬之前就表現出異常的功能活動。正常人在執行情景記憶相關的任務時，需要調節海馬的激活程度和內嗅皮層的失活程度，
但研究發現，Aβ陽性且認知正常的老年人對內嗅皮層活性的調節能力下降，而對海馬的調節正常，提示內嗅皮層很可能為DMN 中最早被Aβ特異攻擊的腦區。那么，Aβ是如何影響記憶編碼時神經元的功能活動的？
正常情況下，隨著年齡增加，人腦通過加強額顳網絡的功能連接以代償記憶編碼時局部腦區的活性降低，維持情景記憶的表現。而對于Aβ陽性的老年人來說，額顳網絡的功能連接無明顯變化，僅表現出局部腦區的功能活動升高，但這種區域性的高活性并不能有效改善認知功能。
（3）額頂控制區域
除DMN 外，Aβ也分布在與認知控制或工作記憶有關的額頂控制區域。Hwamee 等研究發現，當執行工作記憶任務時，Aβ陽性且認知正常的老年人表現出額頂控制區域活性升高，因此該研究也揭示了Aβ相關的腦功能活動變化不僅累及情景記憶系統，也影響控制網絡。
進一步研究表明，額頂控制區域的功能活動與所執行任務的難度有關，當執行較高級別的認知控制任務時，Aβ陽性者右側額下皮層表現出下降的任務-轉化活性。
總之，基于任務態fMRI，采用不同的實驗范式，可探索Aβ沉積對臨床前期AD患者不同認知域的損害，有助于揭示AD臨床前階段腦功能變化潛在的病理學機制。然而，由于不同實驗室所采用的實驗范式不同，可能會導致研究結論具有一定的異質性，因此，今后應注重建立統一、完善的實驗范式以力求研究結果的一致性。
2. 基于靜息態fMRI
（1）DMN
研究表明，AD患者DMN內的功能連接受到破壞，如楔前葉與左側海馬的功能連接下降。而越來越多的研究證實，對于腦內有Aβ沉積的認知正常的老年人，在出現認知及行為癥狀前，已經表現出DMN內部功能連接的變化。Sheline等發現PIB 陽性組（提示腦內有Aβ沉積）的楔前葉與海馬、海馬旁回、前扣帶回、背側扣帶回、直回等腦區的功能連接下降，而與視覺皮層的功能連接增強，這與AD患者的功能連接變化模式相似，也證實了早期Aβ的神經元毒性可通過靜息態fMRI來識別。
Aβ特異性地攻擊DMN的機制可能是：DMN 所包含的腦區，如內側前額葉皮層、扣帶回后部、楔前葉、頂下小葉等，與其他腦區具有較高的連接度，并且在全腦信息整合方面發揮了關鍵作用，被稱為核心腦區（hub）。這些關鍵腦區持續的神經元活動可能誘發或加速了Aβ的聚集，進一步導致腦區間功能連接的破壞。此外，DMN 內部功能連接的破壞程度與Aβ水平有關，相比于腦中Aβ沉積較少的被試，Aβ沉積較多者DMN 內功能連接的下降更為顯著。
（2）腦網絡
人腦除了DMN外，還存在一些參與體感運動和高級認知活動的腦網絡，這些腦網絡由多個具有相似功能活動特征的腦區組成，如背側注意網絡、額頂控制網絡、突顯網絡、體感運動網絡等。研究表明，在AD的進程中，上述網絡內部的功能連接也發生了變化，提示AD的病理改變不僅破壞DMN，對其他腦網絡的功能連接也有影響。
值得注意的是，腦區間的功能連接并非嚴格限制在腦網絡內部，一些重要的腦區，如hub 也會與其他網絡內部的腦區之間形成功能連接，建立腦網絡間的信息交流通路。因此，AD患者可同時表現出腦網絡內局部功能連接和腦網絡間全局功能連接的破壞。在AD的臨床前期階段，也存在相同的功能連接變化模式。此外，Aβ沉積也與大腦-小腦系統中的網絡效率下降有關。
綜上，臨床前期AD的功能連接變化特征與MCI或AD患者相似，并可通過靜息態fMRI早期識別。但是，目前的研究尚沒有從全局角度分析靜息狀態下腦功能活動特征，可進一步采用圖論的方法系統地解析腦網絡拓撲屬性的變化。
小結及展望
? 臨床前期AD概念的提出，極大地推動了AD二級預防的相關研究，為實現AD的早期防治提供了必備的理論基礎。漫長的AD臨床前階段也為我們充分了解認知功能下降前人腦功能活動的整合特征以及超早期AD的神經元活動提供了關鍵時期。
? 但目前多數研究主要圍繞Aβ沉積與腦功能連接的相關性，而針對tau蛋白對腦功能活動影響的研究相對較少。今后可從tau對基于體素的全腦功能連接、tau對腦網絡拓撲屬性的影響等角度進行研究。
? 當前研究側重于分析AD病理改變對認知正常群體的腦結構和功能的影響，但是對于Aβ陽性和（或）tau陽性的個體進行縱向隨訪的研究相對較少，并且基于個體水平的預測轉化性研究也較少，因此，未來應注重探索基于個體水平的分類特征，以期在臨床前階段實現個體化水平上的診斷和防治。
來源：盛燦，劉芳，韓瓔，等.臨床前期阿爾茨海默病的功能MRI研究進展[J].中國臨床醫學影像雜志，2018，29（5）.
