來源：Ateka-Barrutia O，Nelson-Piercy C.Connective tissue disease in pregnancy.Clin Med. 2013 Dec;13(6):580-4.
譯者：連巖(山東大學附屬省立醫院)
審校：王謝桐(山東大學附屬省立醫院)
摘要：結締組織疾病(CTD)包括多種與自身免疫有關的慢性多系統疾病。這些疾病可以發生于育齡婦女，因此，妊娠合并結締組織疾病是對產科醫生的一個挑戰。妊娠期安全用藥，妊娠與疾病的相互影響，孕前咨詢和多學科合作，這些是為患者提供優質產科服務及內科保健的基石。在這篇綜述中，我們討論了最常見的自身免疫性結締組織疾病的孕前、孕期、產后管理及藥物治療。
概述
妊娠期激素改變引起重要的免疫調節變化，直接影響免疫介導的結締組織病(CTD)。CTD一般不會影響女性的生育能力。慢性腎臟疾病(CKD)3–5期，估計腎小球濾過率(eEGR)<50毫升/分鐘，高蓄積量環磷酰胺和/或活動性疾病引起閉經，可能導致生育能力下降。因此，掌握妊娠合并CTD知識，對于育齡CTD女性患者的管理十分重要。對于具有強烈接受輔助生殖技術意愿的CTD患者，應告知妊娠期疾病發作的風險增加，尤其是系統性紅斑狼瘡(SLE)和血栓栓塞事件。識別高危患者(框1)，促排周期前咨詢，充分的血栓防治，有計劃的管理和監控是必要的。
框1.妊娠相對禁忌癥
-6個月內有嚴重的結締組織疾病的發作
-肺動脈高壓
-中度至重度心臟衰竭(左心室射血分數<40%)
-嚴重的限制性肺病(用力肺活量<1升)
-慢性腎臟疾病4-5期(估計腎小球濾過率<30毫升/分鐘)
-未控制的高血壓
-前次妊娠雖然使用阿司匹林及肝素治療，仍發生嚴重的早發性子癇前期(<28周)
系統性紅斑狼瘡妊娠對SLE的影響
妊娠期系統性紅斑狼瘡發作可以造成不可逆的臟器損害。雖然產后存在狼瘡發作的特殊高風險，但是妊娠是否增加SLE發作的風險，目前尚未明確。發作的風險與受孕前6-12個月的疾病狀態有關，此階段狼瘡處于靜息狀態，在妊娠期發作的風險較小，反之亦然。活動性狼瘡性腎炎(LN)，即使處于緩解期，妊娠期發作的風險也很大。妊娠對遠期腎功能損害影響不大，但是對于肌酐水平已經增高的患者，妊娠期有進一步惡化風險。在妊娠期及產褥期，系統性紅斑狼瘡發作通常不嚴重(如關節，皮膚和輕微的血液改變)，但也可以發生累及重要臟器的嚴重發作。羥氯喹(HCQ)具有多重保護作用，應該在整個妊娠期及產后持續用藥。
某些癥狀體征，是妊娠期的改變還是狼瘡的特征，有時很難鑒別(表1)。在孕期，紅細胞沉降率(ESR)和血清補體C3、C4水平通常會增加，因此，這些指標不能做為疾病活動的有效指標，當然，這些指標的動態改變仍然具有一定參考價值。因為妊娠期腎血流量增加，蛋白尿會加重，但不代表發生活動性腎炎。妊娠期尿蛋白可以比孕前增加一倍。
表1先兆子癇與狼瘡性腎炎的鑒別診斷
SLE對妊娠的影響
SLE增加產科風險(子癇前期及血栓形成的風險比對照人群增加2-4倍)和產科并發癥(早產25%，胎兒生長受限6-35%，胎兒丟失增加2-6倍)，尤其是在那些具有慢性高血壓，腎功能不全和口服大劑量類固醇激素的患者。相反，患者僅有皮膚型紅斑狼瘡，或無重要臟器受累的緩解狼瘡，對妊娠幾乎沒有影響。
在懷孕前6個月疾病活動，高血壓，慢性腎病，不可逆的器官損傷，低補體血癥，繼發性抗磷脂綜合征(APS)，也被認為是不良妊娠結局的危險因素。
類風濕性關節炎和其他慢性炎性關節炎
48 - 66%的類風濕性關節炎(RA)在妊娠期可以緩解，約20%在晚孕期可以處于靜息狀態。然而，類風濕因子(RF)和抗環瓜氨酸肽(anti-CCP)陽性患者，妊娠期多不能緩解。銀屑病關節炎(PsA)一般可以在妊娠期緩解。而大多數強直性脊柱炎(AS)的癥狀在妊娠期保持不變甚至惡化。
大多數慢性炎癥性關節炎在產后4個月之內發作。高血壓疾病、早產和胎兒生長受限更多見于類風濕性關節炎。
系統性硬化癥
大多數系統性硬化癥(SSC)(63-72%)沒有受到妊娠的影響。剩余的三分之一在妊娠期或者緩解或者惡化。SCC增加妊娠期高血壓疾病(包括子癇前期)的風險。
臨床上，因為妊娠期生理性血管擴張，雷諾現象普遍得到改善，而胃食管反流病癥狀加重。皮膚受累情況通常在妊娠期保持穩定或改善，而在產后加重。硬皮病近期發作(<4年)，彌漫性皮膚受累，抗拓撲異構酶I(抗Scl-70)或抗RNA聚合酶-Ⅲ抗體，增加了疾病活動和惡化風險。硬皮病緩解期長或抗著絲點抗體陽性患者則相反。
妊娠期并不增加腎臟危象的發生。雖然發生腎臟危象的可能性不大，為了保障母親安全，盡管ACEI類藥物可能危及胎兒，建議使用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)。
SSc增加早產(14-29%)、胎兒生長受限風險，延長住院治療天數。長期彌漫性硬皮病患者流產風險增加。局限性硬皮病與彌漫性硬皮病相比，妊娠結局更好。
抗磷脂抗體和抗磷脂綜合征
抗磷脂抗體(APL)，不僅見于SLE患者(30-40%)，也可見于其他結締組織疾病，甚至是普通人群中(1-5%)，是不良產科結局的重要危險因素之一。狼瘡抗凝物(LA)陽性和抗磷脂綜合征(APS)的患者，產科結局不良。
新生兒狼瘡綜合征
抗Ro(抗SSA)和/或抗La(SSB)抗體可以在SLE、干燥綜合征、類風濕性關節炎、硬皮病患者和健康無癥狀攜帶者中找到。這些抗體在妊娠16-30周可以通過胎盤，并會導致胎兒和新生兒出現嚴重的臨床癥狀，稱為新生兒狼瘡綜合征(NNLS)。
抗Ro抗體和/或抗La抗體陽性的母親分娩的新生兒大約有5%發生新生兒紅斑狼瘡，最常見的表現是皮損。通常表現為在出生后的頭二周，出現光暴露皮膚的地圖樣紅斑，類似亞急性皮膚紅斑狼瘡。皮疹通常在3-6個月內消失，不留瘢痕。
先天性心臟傳導阻滯(CHB)是新生兒狼瘡綜合征(NNLS)最嚴重的表現。抗Ro抗體和/或抗La抗體陽性的母親分娩的新生兒大約有2%的發病風險，分娩過一個患兒，再發風險增加至18%，分娩過2個則高達50%。CHB在妊娠16-24周并無異常表現。圍產兒死亡的風險是10%-20%，大部分幸存的孩子需要安裝永久性心臟起搏器。目前的建議，對于相關抗體陽性孕婦，在16至30周時進行胎兒心臟超聲心動圖檢查。已經發生的CHB，皮質激素治療及靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)治療不能逆轉。
結節性多動脈炎
總體而言，如果血管炎緩解后妊娠，發生并發癥的風險較低。與血沉不同，血清C反應蛋白(CRP)在妊娠期仍然是疾病活動的可靠標志。
大動脈炎(TA)，一般不會在妊娠期惡化，對產科的不利影響主要是進展的高血壓和子癇前期。在孕前和孕期要全面評估患者的心血管，包括主動脈瓣病變以及主動脈和/或其主要分支狹窄。
表2妊娠期和哺乳期間常用的CTD藥物
妊娠期和哺乳期藥物
表2列出妊娠期和哺乳期間最常用的CTD藥物的安全性。妊娠期短期使用非類固醇消炎藥(NSAID)通常是安全的。盡管NSAID不致畸，但是長時間使用，可以導致腎臟和心臟衰竭、高血壓、母親容量超負荷、羊水過少和胎兒腎功能損害。在晚孕期(>30-32周)，增加動脈導管早閉的風險，并增加了母親出血和兒童哮喘的風險，應避免使用。懷孕期間秋水仙堿使用似乎是安全的。此外，羥氯喹(HCQ)的安全性已被廣泛的研究，沒有胎兒神經毒性或畸形的相關報道。
非靜脈注射的皮質類固醇激素，通過胎盤或出現在母乳中的比例小(為總劑量的5-20%)。但是鑒于它們的不良影響，推薦使用最小維持劑量(強的松<7.5毫克/天)，以及聯合節制激素療法。長期激素治療的患者，分娩時推薦使用沖擊量的氫化可的松。
其中免疫抑制劑，硫唑嘌呤(AZA)，柳氮磺吡啶(SSZ)，環孢菌素(CS)和他克莫司(FK-506)被認為在妊娠期和哺乳期使用是安全的。如果計劃妊娠，霉酚酸酯(MMF)，氨甲喋呤(MTX)，來氟米特(LFM)或環磷酰胺(CYC)應該至少在受孕前3個月要替換為安全的替代品(一般AZA)，要監測改變藥物治療可能出現的不良反應及病情發作。女性服用柳氮磺吡啶或MTX意外懷孕，應補充大劑量葉酸(5毫克/天)。葉酸的補充，從受孕前3個月，直到妊娠12周，以預防神經管缺陷的發生。
相關研究已經證實暴露于抗腫瘤壞死因子類藥物并沒有增加胎兒畸形風險。這種藥物不經乳汁分泌，因此，母乳喂養被認為是安全的。然而，在妊娠期接受生物制劑治療的母親，其嬰兒接種卡介苗(BCG)有發生致命性芽孢桿菌播散的報道，所以，應盡量避免給這樣的新生兒接種活疫苗。
關于利妥昔單抗孕期暴露，最近的兩項包括240例病例的回顧性研究得出了不同的結果。在得出更可靠的數據之前，應建議利妥昔單抗暴露后避孕6-12個月，以減少新生兒B細胞耗竭的風險。新生兒在中孕期和晚孕期暴露，應該接受白細胞和感染監測。
華法林等維生素K拮抗劑器官形成期(6?10孕周)有致畸性，在此期間盡量避免。建議一旦確認懷孕，以低分子量肝素(LMWH)替代。
妊娠期輕癥發作可以用羥氯喹和/或低劑量口服類固醇(或早孕期、中孕期短時間的NSAIDs)進行治療。中度或重度發作，使用甲潑尼龍沖擊或高劑量口服類固醇，控制后減量，低劑量維持，選擇安全的免疫抑制劑聯合用藥，生物制劑和/或免疫球蛋白可能是必要的。更嚴重的情況下，需要進行母胎風險效益評估，選擇使用有效藥物，如MMF，CYC或利妥昔單抗(RTX)。
妊娠管理
孕前咨詢，風險評估和分層管理，多學科協作，個體化的產前和產后管理計劃，有經驗高層次的新生兒科，以及早期識別發作和并發癥(無論是內科和/或產科)，這些都是改善母兒結局的基石。
孕前評估應包括孕產史和結締組織疾病病史，當前疾病活動度，最后發作時間，慢性臟器損害，最近血清學檢查結果(抗風濕因子，抗CCP，APL，抗Ro抗體，抗雙鏈DNA抗體，補體)，基礎血壓，尿液分析，腎功能。同時考慮子癇前期，妊娠糖尿病，靜脈血栓栓塞(VTE)的風險，應當評估風險并討論相應的防治措施。孕前，用安全藥物替代有害的或不安全的用藥。接受糖皮質激素治療，屬于骨質疏松癥或維生素D缺乏癥高風險，應預防性給予鈣和維生素D。妊娠22-24周，推薦子宮動脈多普勒檢查，對子癇前期和/或胎兒生長受限具有較高的陰性預測值。
SLE患者(尤其是狼瘡腎炎)、類風濕性關節炎、硬皮病、未分類的CTD(MCTD)和/或aPL抗體陽性者，與普通人群相比，發生子癇前期的風險增高。在妊娠16周之前開始使用小劑量阿司匹林(LDA)(75毫克/天)可以顯著降低高危人群的圍產期死亡、子癇前期及其并發癥的風險，下午或睡前服藥可以取得最佳效果。此外，所有aPL陽性者均應使用阿司匹林治療，以減少流產和晚期產科并發癥的風險。高危患者和低鈣飲食患者，每日攝入至少1克鈣可以顯著降子癇前期和早產的風險。
產后
由于疾病發作和血栓形成的高風險，分娩后2-3個月內要嚴密監護。所有的患者都應該進行靜脈血栓栓塞的風險評估，并在產后進行有效預防。指導避孕十分重要，有計劃的妊娠，可以減少并發癥，增加妊娠成功率。
