氯吡格雷作為經典的抗血小板藥，是指南推薦的急性冠狀動脈綜合征、心肌梗死、缺血性卒中以及經皮冠狀動脈介入治療、大血管閉塞性卒中血管內治療患者的預防用藥。雖然氯吡格雷抗血小板聚集效果顯著，但仍有相關的臨床研究表明血小板對氯吡格雷的反應在個體間存在很大差異。部分患者在氯吡格雷治療過程中仍會發生支架內血栓、再發心肌梗死等缺血事件，因此將氯吡格雷抑制血小板聚集功能減弱稱為氯吡格雷抵抗或血小板高反應性。研究顯示，4%~30%患者存在氯吡格雷抵抗,5%~6%支架植入術后患者存在雙聯抗血小板治療抵抗。MATETZKY等研究發現，高達25%急性ST段抬高型心肌梗死患者存在氯吡格雷抵抗,且與心血管事件風險增加相關。
因此，了解氯吡格雷抵抗的影響因素及處理方案，對于氯吡格雷個體化用藥具有重要價值。
氯吡格雷藥理作用
氯吡格雷是一種二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受體P2Y12拮抗劑，是一種噻吩吡啶類前體藥物，需要經過腸道吸收及肝臟各種酶的代謝轉變成有活性的成分來發揮抗血小板聚集效應。ABCB1編碼的質子泵P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)調節氯吡格雷在小腸的吸收。P-gp是一種跨膜蛋白，主要作用是將藥物泵出細胞外，使藥物生物利用度降低。氯吡格雷經腸道吸收后，85%經羧酸酯酶(CES1)水解為無活性的代謝物隨尿液或糞便排出體外,只有15%在肝臟中通過細胞色素P450(CYP)系統代謝為活性產物。
氯吡格雷轉化成活性代謝產物的過程又涉及兩個步驟：①氯吡格雷通過氧化作用形成2-氧基-氯吡格雷（2-oxo-clopidogrel），此過程受CYP2C19、CYP1A2和CYP2B6調節；②2-氧基-氯吡格雷再經過水解形成活性代謝產物（硫醇衍生物），此過程受CYP2C19、CYP2C9、CYP2B6和CYP3A4調節。該代謝物選擇性不可逆地與血小板膜上的二磷酸腺苷(ADP)受體P2Y12結合，減少ADP結合位點，阻斷ADP介導的纖維蛋白原與其受體糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的結合，抑制血小板的活化和聚集，發揮抗血小板作用，少部分2-O-氯吡格雷和活性代謝物也可被酯酶水解為羧酸代謝物排出體外。
氯吡格雷抵抗定義及檢測方法
目前，國際上對“氯吡格雷抵抗”的定義尚未形成統一認識，部分學者將長期口服氯吡格雷治療發生血栓栓塞等不良事件者稱為臨床抵抗；部分學者將服用氯吡格雷后實驗室檢測提示不能很好抑制血小板活性,稱為實驗室抵抗。通常認為常規劑量氯吡格雷未達到預期抑制血小板聚集的效果，即實驗室檢測的血小板活性或聚集性未達到有效的抑制,從而致復發性血栓事件危險度增加，稱為氯吡格雷抵抗。MULLER等認為給予氯吡格雷600 mg后4h，對ADP(5和20 μmol·L-1)誘導的血小板聚集抑制率與基線相比降低≤10%為氯吡格雷抵抗，抑制率>10%—30%為反應不完全，抑制率>30%為藥物反應良好。
迄今仍然缺乏診斷氯吡格雷抵抗的標準實驗方法，臨床上可通過檢測血小板功能來判斷患者用藥后血小板反應情況，以識別心血管或出血事件增加的潛在風險。目前檢測血小板功能常用的方法，比濁法測定血小板聚集率(LTA)、血小板舒張劑刺激磷酸酶蛋白測定(VASP)、血小板功能測定(PFA-100)、快速血小板功能測定(Verify-Now)、阻抗法血小板聚集測定(Multiplate)、血栓彈力圖(TEG)。除VASP是通過流式細胞術測定ADP誘導的P2Y12受體激活后的下游通路以外，其余方法均是通過不同方法評估ADP誘導的血小板聚集率。光比濁法是目前重復性高和較為精確的方法，是檢測服用氯吡格雷患者血小板反應性的常用方法，但是具有特異性差和耗時等缺點。
檢測方法
樣本類型
檢測原理
1、基于血小板聚集
透光率比濁法（LTA）
枸櫞酸化富血小板血漿
富血小板血漿（PRP）是相對不透光的細胞懸液，血小板聚集后透光率增加，通過測定PRP樣本透光率的變化可以分析血小板的功能。
Verify-Now
枸櫞酸化全血
利用透光率變化，檢測加入激活劑激活血小板后血小板聚集情況。
電阻抗法(Multiplate)
枸櫞酸化全血
利用電阻抗原理通過連續計數，檢測不同激活劑誘導下血小板聚集情況。
2、基于剪切力
PFA-100/PFA-200
枸櫞酸化全血
在高切變率條件下，利用不同激活劑激活血小板，檢測血小板聚集情況。
3、基于血液粘彈性物理性質的分析
血栓彈力圖（TEG）
枸櫞酸化全血，肝素化全血
用物理學原理監測血凝塊形成全過程，有特定參數和試劑反應血小板功能和血小板對藥物的反應性。
ROTEM
枸櫞酸化全血，肝素化全血
SONOCLOT
枸櫞酸化全血
4、基于血小板表面標志物的測量
流式細胞學方法(VASP)
枸櫞酸化全血，PRP
利用抗原抗體原理，使用已知抗體檢測血小板表面標志物，如膜表面標志物。
ELISA方法
PRP
通常用于檢測可溶性血小板釋放物，如PF4、β-TG、可溶性P-選擇素、血栓烷A2及代謝物等。
表1 不同原理的血小板功能檢測系統
氯吡格雷抵抗影響因素
氯吡格雷抵抗發生的機制是多種多樣的，包括藥物依從性差、藥物吸收及代謝、藥物之間相互作用、血小板更新速度加快、環境或生活方式、藥物治療人群的選擇和基因多態性等。
（1）藥物依從性：藥物依從性差是導致氯吡格雷抵抗的重要因素，研究表明有38%的腦梗死患者及14%的冠心病患者都存在氯吡格雷藥物依從性差的情況，并認為氯吡格雷依從性差是導致氯吡格雷抵抗的最重要因素。
（2）藥物吸收：氯吡格雷吸收差同樣會導致氯吡格雷抵抗，對于腸道吸收功能障礙的患者，氯吡格雷吸收少，可轉化的活性代謝物隨之降低，抗血小板效果也隨之削弱。
（3）藥物相互作用：已知氯吡格雷由CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19基因編碼的CYP酶系介導的代謝途徑轉化為有效的活性產物，故經該酶系代謝的藥物有可能影響氯吡格雷的生物學效應。可競爭性的抑制CYP3A4酶的親脂性他汀類藥物（阿托伐他汀、辛伐他汀及洛伐他汀等），鈣通道阻滯劑（氨氯地平、尼莫地平及維拉帕米）等，可能會因與氯吡格雷競爭CYP3A4酶從而影響氯吡格雷的代謝，并削弱氯吡格雷的抗血小板作用。CYP2C19途徑代謝的藥物（奧美拉唑、埃索美拉唑、氟伏沙明、氟西汀、嗎氯貝胺、伏立康唑、氟康唑、氯芐匹啶、環丙沙星、西咪替丁、卡馬西平、奧卡西平、氯霉素），同樣會與氯吡格雷競爭CYP2C19酶從而影響氯吡格雷代謝，降低氯吡格雷抗血小板作用。研究顯示，奧美拉唑80mg每日一次，與氯吡格雷同服或間隔12小時服用，均使氯吡格雷活性代謝物的血藥濃度下降45％（負荷劑量）和40％（維持劑量）。
（4）基因多態性：多數學者普遍認同的與氯吡格雷抵抗相關的基因多態性位點是CYP2C19*2及CYP2C19*3。有研究發現攜帶有1個或2個CYP2C19功能缺失等位基因（*2，*3）的患者與非攜帶者比較，氯吡格雷活性代謝產物的血清學濃度明顯降低。Wang等（2016）對CHANCE（The Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events）研究進行了延伸實驗，通過測定入組CHANCE研究的腦卒中（NIHSS評分≤3分）及短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）患者的CYP2C19基因型，發現只有當患者為非CYP2C19功能缺失等位基因攜帶者時，阿司匹林與氯吡格雷聯合治療較單用阿司匹林可降低其新發腦卒中的風險。針對我國患者的臨床研究也證實，我國漢族ACS患者中攜帶CYP2C19 *2突變基因的患者血小板聚集率比未攜帶者明顯升高，攜帶CYP2C19功能缺失等位基因的患者更易發生高血小板反應,且發生氯吡格雷抵抗的風險增加。
（5）特殊人群：氯吡格雷抗血小板作用有劑量依賴性，300 mg負荷劑量氯吡格雷經過4—24h達到平穩狀態，若無負荷量，達到穩態要4—7d。KASTRATI等研究發現首次給予氯吡格雷600 mg的負荷量者與長期服用75mg者抗血小板效果相當，長期治療中再給予氯吡格雷600 mg可進一步抑制血小板聚集。對于癥狀嚴重的患者，由于治療前血栓負荷增加，標準負荷劑量已不足以達到有效的抑制血小板作用，因此對于這些患者而言常規劑量的治療仍然會出現氯吡格雷抵抗現象。例如急性或慢性炎癥、高兒茶酚胺狀態（包括急性冠脈綜合征、心力衰竭、術后狀態、吸煙及肥胖等）、糖尿病（尤其是高血糖狀態）等，這些因素可通過加快血小板活化或血小板更新的速度，從而影響抗血小板藥物的療效。如2型糖尿病或有胰島素抵抗的患者中氯吡格雷抗血小板作用明顯受限，糖尿病患者支架術時予以氯吡格雷600 mg的負荷量，血小板聚集和活化仍然活躍。
氯吡格雷抵抗的處理
（1）提高依從性
藥物依從性差是導致氯吡格雷抵抗的一個重要因素，應加強患者的健康宣傳教育，確保患者規范且遵醫囑劑量服用藥物，并指導患者控制其他可能導致氯吡格雷抵抗發生的危險因素，如良好控制血糖、血脂及體重等。
（2）避免藥物相互作用
在使用氯吡格雷時應仔細考慮藥物之間相互作用，以確保其發揮最佳的抗血小板效應，避免同時應用其他需要CYP代謝的藥物，如他汀類藥物、鈣通道阻滯藥、質子泵抑制劑等。
（3）增加氯吡格雷劑量
增加劑量可提高氯吡格雷的生物學效應,降低氯吡格雷抵抗發生率，同時大劑量氯吡格雷能降低氯吡格雷抵抗患者的血小板聚集率。對于PCI患者，600 mg的負荷劑量比300 mg的負荷劑量反應更快，且有更強的血小板抑制作用，氯吡格雷抵抗發生率明顯降低。同時，有研究表明在給予氯吡格雷600 mg負荷量后出現氯吡格雷抵抗或血小板高反應性仍然常見，但增加劑量對降低由心血管疾病造成死亡、心肌梗死及支架內血栓形成風險是有效的。
行PCI治療的氯吡格雷抵抗患者，高維持劑量的氯吡格雷(150 mg·d-1)比常規維持量(75 mg·d-1)能更有效地防止MACCE(主要不良心腦血管事件)。在PCI術后1個月隨訪中，150 mg·d-1組與75 mg·d-1組比較,支架內血栓發生率(1.1% 和4.9%,P=0.03)、心血管事件發生率(2.7%和7.6%,P=0.03)，150 mg·d-1組發生率顯著低于75 mg·d-1組。
（4）聯合其他抗血小板藥物
AINETDINOVA等研究發現阿司匹林、氯吡格雷及兩藥同用發生抵抗的概率分別是25.7%，17.1%和5.7%。因此，阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板治療可減少藥物抵抗的發生。GPIIb/IIIa受體拮抗藥(如阿昔單抗、替羅非班)能直接阻斷血小板活化、黏附、聚集的最后通路。在氯吡格雷治療的基礎上,聯合使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗藥可進一步抑制血小板的聚集作用。
（5）換用其他藥物
與標準劑量氯吡格雷比較，新型P2Y12抑制藥替格瑞洛和普拉格雷可明顯降低血小板高反應并改善臨床結局。大多數對氯吡格雷無反應患者改用普拉格雷后血小板聚集率可得到明顯抑制,因為普拉格雷能更好地抑制ADP誘導的血小板聚集，比氯吡格雷有更快更強更持久的抗血小板作用，能顯著減少缺血事件的發生。
替格瑞洛無需肝臟代謝，不受CYP2C19基因多態性的影響,可顯著降低與心血管事件、心肌梗死或卒中相關的死亡率。一項研究表明，在初次行PCI的STEMI患者中，180 mg負荷劑量的替格瑞洛比600 mg負荷劑量的氯吡格雷更能有效降低微血管損傷。還有文獻提到坎格瑞洛具有強大的血小板抑制作用，其作用可能大于氯吡格雷，它的半衰期較短，不需要肝臟激活，而且是P2Y12直接拮抗藥。
小結
影響因素
處理方案
1、藥物依從性
2、藥物吸收
3、藥物相互作用（質子泵抑制劑、他汀類、鈣通道阻滯劑）
4、基因多態性（CYP2C19*2、*3）
5、特殊人群（糖尿病、炎癥、高兒茶酚胺狀態等）
1、提高依從性
2、避免藥物相互作用
3、增加氯吡格雷用藥劑量
4、聯合其他抗血小板藥物：雙抗治療（阿司匹林+氯吡格雷）、三抗治療（阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑、阿司匹林+氯吡格雷+普羅非班）
5、換用其他藥物（普拉格雷、替格瑞洛）
表2 氯吡格雷抵抗影響因素及處理
參考文獻
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