前 言
LQTS是一種異質性的心臟電生理疾病，其特征是QT間期延長及t波異常、嚴重時易誘發尖端扭轉型室性心動過速 (TdP)、暈厥甚至心源性猝死。以往研究結果表明，特定干預措施對QT間期的縮短不一定與其降低心律失常風險的有效性相一致，而TDR的降低是一個更可靠的標志物。
背 景
KCNQ1和KCNE1編碼延遲整流鉀電流(IKs)緩慢激活成分，二者突變是LQT1和LQT5發生的基礎。HERG和KCNE2的突變導致延遲整流鉀電流(IKr)快速激活成分缺陷，是LQT2和LQT6的原因。LQT3的發生機制與SCN5A編碼的Na通道的突變有關。
基因突變與離子通道功能障礙的聯系是制定針對先天性LQTS的基因特異性治療方法的第一步。下一步是識別藥物在LQTS的不同基因型中發揮的不同作用。
目 的
本研究探索了K通道開放劑尼可地爾在模擬LQT1、LQT2和LQT3型先天性長QT綜合征(LQTS)條件下，對跨壁復極離散(TDR)和尖端扭轉型室速(TdP)的影響。
方 法
1. 從犬左心室動脈灌注楔形區同時記錄犬心外膜細胞、M細胞和心內膜細胞的跨膜動作電位和跨壁心電圖；
2. 使用IKs阻斷劑Chromanol 293B(30 uM)建立LQT1的模型，使用異丙腎上腺素(50~100 nM)模擬β-腎上腺素能張力的增加；采用IKr阻斷劑d-索他洛爾(100 uM)構建LQT2模型；ATX-II(20 nM)可增強INa-L開放用于模擬LQT3；
3. 檢測尼可地爾(2、5、10、20 uM)對QT間期、APD和 TDR的劑量依賴效應關系，評估尼可地爾抑制自發和程序性電刺激(PES)誘導TDP的作用。
結 果
293b±異丙腎上腺素、d-索他洛爾和ATX-II對QT間期、APD和TDR的影響
1. Chromanol 293B(30 uM)使心內膜細胞、M細胞和心外膜細胞的APD90與QT間期均延長，而T波寬度/TDR寬度沒有顯著變化。
2.異丙腎上腺素(50~100 nM)+Chromanol 293B，可縮短心外膜和心內膜細胞的APD90，但延長M細胞的APD90，導致TDR顯著增加和T波增寬，這在LQT1患者中比較常見。
3. d-索他洛爾(100 uM) 、ATX-II（20 nM）可延長M細胞的APD90，從而導致QT間期和TDR的增加。
尼可地爾的劑量依賴效應(Nic;2、5、10和20 uM)對LQT1模型的跨膜和心電圖活性的影響
尼可地爾對LQT1、LQT2、LQT3模型中的QT間期、APD、TDR的影響
1. 尼可地爾（2-20 uM）劑量依賴性地縮短三種細胞（心內膜細胞、M細胞和心外膜細胞）的QT間期和APD90，20 uM尼可地爾完全逆轉了異丙腎上腺素、 Chromanol 293B聯合作用或Chromanol 293B單獨作用導致的QT間期和APD90延長及增加TDR的作用。
2. 20 uM尼可地爾也完全逆轉了在LQT2模型中d-索他洛爾的作用。
3. 相比之下，在LQT3模型中，20 uM尼可地爾僅逆轉了50%的ATX- II效應。
不同劑量尼可地爾對LQT2和LQT3模型的跨膜和心電圖的影響
尼可地爾對LQT1、LQT2和LQT3模型中TdP的影響
1. 在對照和單獨存在Chromanol 293B的情況下，除了偶爾的停搏外，沒有觀察到自發或刺激誘發的TdP，但在LQT1+異丙腎上腺素、LQT2、LQT3中均有自發或刺激誘發的TdP(自發：LQT1+ isoproterenol，1/6、LQT2，2/6、LQT3，3/6；刺激：LQT1+ isoproterenol，3/6、LQT2，3/6、LQT3，5/6)。
2. 在LQT1和LQT2模型中，相對較低濃度的尼可地爾(5 uM)部分抑制了自發和刺激誘導的TdP，減小了TDR(LQT1+isoproterenol：84±17 vs 68±19 ms; LQT2：74±9 vs 55±11 ms)，縮短易損窗口(LQT1+isoproterenol：32±9 vs 13±5 ms; LQT2：33±10 vs 17±5 ms)。
3. 在這些模型中，較高濃度的尼可地爾(10~20 uM) 完全抑制了自發的和刺激誘導的TdP。
4. 相比之下，5 uM尼可地爾并沒有抑制LQT3模型中的易損窗口和TDR。且在該模型中，即使是最高濃度的尼可地爾(20 uM)也不能完全抑制TdP。
結 論
當先天性或獲得性LQTS繼發于IKr或IKs減少時，K通道開放劑可能能夠縮短QT間隔，減少TDR，抑制自發和刺激誘導的TdP；
但當繼發于晚期INa增強時，K通道開放劑效果相對較弱。
總 結
1. 尼可地爾在預防LQT1和LQT2中的TdP方面比在LQT3中有效得多；
2. 尼可地爾在LQT1和LQT2中有效性的關鍵可能是能夠減少TDR造成的易損窗（單個S2誘發TdP的S1-S2區間）的寬度。
參考文獻
[1]. Shimizu W, Antzelevitch C. Effects of a K(+) channel opener to reduce transmural dispersion of repolarization and prevent torsade de pointes in LQT1, LQT2, and LQT3 models of the long-QT syndrome. Circulation. 2000 Aug 8;102(6):706-12. doi: 10.1161/01.cir.102.6.706. PMID: 10931813.
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