掛在重癥人嘴邊的'回歸病理生理'可不是吹吹的
一、引言
血管加壓藥是一類引起血管收縮、從而升高平均動脈壓(MAP)的作用較強藥物。血管加壓藥有別于正性肌力藥，后者是增加心肌收縮力；但是，許多藥物兼有血管加壓作用和正性肌力作用。雖然許多血管加壓藥從20世紀40年代就已使用，但很少有臨床對照試驗直接比較這些藥物或證實使用這類藥物能夠改善結局。因此，這些藥物常用的方式很大程度上反映了專家意見、動物實驗的數據，以及使用組織氧合等替代終點作為并發癥發病率和死亡率降低的代表。
基礎的腎上腺素能受體生理學，以及圍繞使用血管加壓藥和正性肌力藥治療休克的原則、并發癥和爭議，都將在此介紹。
二、血管收縮的生理機制
與血管加壓活性有關的腎上腺素能受體的主要類別有α1、β1和β2腎上腺素受體及多巴胺受體。
1.α腎上腺素受體
激活位于血管壁的α1腎上腺素受體，能夠誘發顯著的血管收縮。α1-腎上腺素受體也存在于心臟，可增加心臟收縮的持續時間而不增強心臟變時性。然而，尚不清楚這種現象的臨床意義。
2.β腎上腺素受體
β1腎上腺素能受體最常見于心臟，可介導心臟收縮力和變時性增強，而只有極小的血管收縮作用。刺激血管上的β2腎上腺素受體，能夠誘發血管擴張。
3.多巴胺受體
多巴胺受體存在于腎、胃腸道(腸系膜)、冠狀動脈和腦部的血管床；刺激這些受體可導致血管擴張。多巴胺受體的另一種亞型，通過誘導去甲腎上腺素釋放而引起血管收縮。
4.鈣增敏劑
某些藥物(如，匹莫苯、左西孟旦)可增加心肌收縮器對鈣的敏感性，從而增加肌絲張力產生和心肌收縮力。這些藥物還有其他的藥理學特性，例如，磷酸二酯酶(PDE)抑制作用，這可增強收縮力和血管擴張并顯著促進其臨床作用。
5.血管緊張素
血管緊張素受體(AT1和AT2)是以血管緊張素Ⅱ作為配體的G-蛋白偶聯受體。血管緊張素Ⅱ是一種血管收縮物質，屬于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的一部分。在血管緊張素受體受到刺激時，細胞質中的鈣濃度增加，從而介導血管收縮作用以及醛固酮和加壓素的分泌。
三、原則
低血壓的原因可包括：低血容量，例如足以致命的失血；泵衰竭，例如重度藥物難治性心力衰竭或休克合并心肌梗死；或病理性血流分布異常，例如膿毒性休克、全身性過敏反應。
當收縮壓較基線下降超過30mmHg或MAP低于60mmHg，且其中任一情況下的灌注不足導致終末器官功能障礙時，需使用血管加壓藥。在開始血管加壓藥治療前，應糾正低血容量。
一種藥物，多種受體：一種特定藥物因作用于不止一種受體，而往往有多種作用。例如，多巴酚丁胺可通過激動β1腎上腺素受體而增加心輸出量(CO)；但是，該藥也作用于β2腎上腺素受體，因此能夠誘導血管擴張并引起低血壓。
劑量-反應曲線：許多藥物都有劑量-反應曲線，因此被該藥物激動的主要腎上腺素受體亞型具有劑量依賴性。例如，多巴胺在劑量為2-10μg/(kg·min)時會刺激β1腎上腺素受體，而在劑量超過10μg/(kg·min)時會刺激α腎上腺素受體。
直接作用與反射作用：一種特定藥物可通過對腎上腺素能受體的直接作用和藥理學反應觸發的反射作用影響MAP。單獨看去甲腎上腺素誘導的β1腎上腺素受體刺激，在正常情況下會引起心動過速。但是，去甲腎上腺素通過α腎上腺素受體誘導血管收縮而使MAP升高，則會導致心率反射性下降。當使用去甲腎上腺素時，凈效應可能是心率穩定或略有降低。
四、實際問題
使用血管加壓藥和正性肌力藥物，需要注意一些問題：
1.容量復蘇
若時間允許，在開始使用血管加壓藥之前進行充分的血管內容量復蘇至關重要。例如，大多數膿毒性休克患者需要靜脈給予至少2L的液體，從而使血管加壓藥發揮最大作用。在同時存在低血容量的情況下，血管加壓藥會無效或僅有部分效果。
因急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)或心力衰竭而出現明顯肺水腫的患者，可能需限制液體。對于有肺動脈置管的患者，心源性休克時推薦的肺毛細血管楔壓(PCWP)為18-24mmHg，膿毒性休克或低血容量性休克時推薦的PCWP為12-14mmHg。
2.選擇和劑量調整
初始藥物的選擇應基于所懷疑的休克基礎病因(如，在有心力衰竭但無明顯低血壓時用多巴酚丁胺，過敏性休克時使用腎上腺素)。應逐步調整劑量，以達到有效的血壓或終末器官灌注，根據尿量或精神狀態這類標準進行判定。如果第一種藥物使用最大劑量時效果仍不充分，應加用第二種藥物。在上述方法無效的情況下，如難治的膿毒性休克，個案報道稱可加入第3種藥物，但這種方法的效果尚未得到對照試驗證實。
3.給藥途徑
如果能適當地放置中心靜脈導管，血管加壓藥和正性肌力藥物應通過它進行給藥。這有利于將藥物更快地輸送到心臟并分布到全身，而且消除藥物在外周滲出的風險。患者還未置入中心靜脈導管時，血管加壓藥和正性肌力藥可暫時通過適當放置的外周靜脈導管給藥，直到置入中心靜脈導管。
4.快速耐受
由于快速耐受，機體對這些藥物的反應可隨時間推移而降低。必須不斷調整藥物劑量以適應這一現象和患者臨床情況的變化。
5.血流動力學影響
MAP受到全身血管阻力(SVR)和心輸出量(CO)的影響。在心源性休克等情況下，SVR升高會增加已出現衰竭心臟的后負荷和做功，因此有可能降低CO。一些作者推薦將SVR維持在700-1000(dyne·s)/cm5，以避免后負荷過大并最大程度減少嚴重血管收縮引起的并發癥。但是，關于理想的目標心臟指數(cardiac index, CI)尚未達成共識。有些研究嘗試將心臟指數維持在>4-4.5L/(min·m2)的超生理水平，并未顯示出一致的獲益。
6.皮下給藥
危重癥患者常接受皮下注射給藥，如肝素和胰島素。在血管加壓藥治療期間，這些藥物的生物利用度因皮膚血管收縮而降低。
一項研究證實了這一點，該研究監測了3組住院患者在開始采用預防性低分子量肝素(LMWH)后的血漿中因子Ⅹa的水平。與不需要血管加壓藥的重癥監護病房(intensive care unit, ICU)患者和常規術后對照患者相比，需要血管加壓藥[多巴胺>10μg/(kg·min)，去甲腎上腺素>0.25μg/(kg·min)，或去氧腎上腺素>2μg/(kg·min)]的患者凝血因子Ⅹa活性降低。尚不明確血漿因子Ⅹa水平下降的臨床意義。
這項研究的作者提出，患者可能需要更高劑量的LMWH以充分預防血栓形成。另一種方法是，只要當患者接受血管加壓藥治療時，便將皮下給藥改為靜脈給藥。
7.反復再評估
危重癥患者可能發生再次血液動力學損害，而不得不對血管加壓藥或正性肌力藥治療進行改變。不應該因為持續性或惡化的低血壓，就在不重新考慮患者的臨床情況和當前策略是否恰當的情況下簡單地增加某一特定藥物的劑量。
五、腎上腺素能藥物
如去氧腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺和多巴酚丁胺等腎上腺素能藥物，是最常用于危重癥患者的血管加壓藥和正性肌力藥。這些藥物表現出不同的受體選擇性和臨床效果。
1.去甲腎上腺素
去甲腎上腺素對α1和β1腎上腺素受體均發揮作用，因此可引起強有力的血管收縮及輕度的CO增加。MAP升高通常會引起反射性心動過緩，以至于輕度變時作用被抵消，心率保持不變甚至略有下降。去甲腎上腺素是治療膿毒性休克的首選血管加壓藥。
2.去氧腎上腺素
去氧腎上腺素只有α腎上腺素受體激動劑的活性，因此會引起血管收縮，有輕微的心臟正性肌力作用或正性頻率作用。該藥通過增加SVR而使MAP升高。該藥在低血壓且SVR低于700(dyne·s)/cm5的情況下有用，例如高動力型膿毒癥、神經系統疾病、麻醉誘導的低血壓。該藥的一個潛在缺點是可能降低每搏輸出量，因此僅用于因心律失常而禁用去甲腎上腺素的患者或用其他方法治療失敗的患者。
雖然SVR升高會增加心臟后負荷，但大多數研究表明，在無既有心功能不全的患者中，CO保持不變甚至增加。如果SVR高于1200(dyne·s)/cm5，禁用去氧腎上腺素。
3.腎上腺素
腎上腺素具有強效的激動β1腎上腺素受體作用和中度的激動β2和α1腎上腺素受體作用。臨床上，低劑量腎上腺素會因為β1腎上腺素受體的正性肌力作用和正性頻率作用而增加CO，而α腎上腺素受體誘導的血管收縮常被β2腎上腺素受體的血管擴張作用所抵消。其結果是CO增加，且SVR降低，對MAP影響則有差異。然而，在腎上腺素劑量較高時，α腎上腺素受體作用占主導，除了引起CO增加外，還會引起SVR升高。該藥最常用于全身性過敏反應的治療、膿毒性休克的二線治療(去甲腎上腺素之后)，以及冠狀動脈旁路移植術后低血壓的治療。
該藥的其他缺點包括引起心律失常(因刺激β1腎上腺素受體)和內臟血管收縮。對于嚴重休克的患者，腎上腺素引起的內臟血管收縮程度似乎比等效劑量的去甲腎上腺素或多巴胺更強，但尚不清楚其臨床意義。
4.麻黃堿
與腎上腺素相似，麻黃堿主要作用于α和β腎上腺素受體，但作用較弱。麻黃堿還通過引起內源性去甲腎上腺素的釋放而發揮其他作用。除了在麻醉誘導后低血壓的情況下，極少使用麻黃堿。
5.多巴胺
根據給藥劑量范圍的不同，多巴胺具有不同的作用。該藥最常作為去甲腎上腺素的二線替代藥物，用于治療快速性心律失常發生風險低的絕對或相對心動過緩患者。雖然對不同患者根據體重給予多巴胺時達到的血藥濃度有較大差異，但下述內容可大概描述該藥的作用：
劑量為1-2μg/(kg·min)時，該藥主要作用于腎血管床、腸系膜血管床、腦血管床和冠脈血管床的多巴胺-1受體，從而引起選擇性血管擴張。一些報道表明，該藥通過增加腎血流量和腎小球濾過率而增加尿量，通過抑制醛固酮和腎小管鈉轉運而增加尿鈉排泄。這些作用可能因為使用氟哌啶醇和其他丁酰苯類藥物而減弱。但尚不清楚這些現象的臨床意義，部分患者可能在應用這種低劑量多巴胺時出現低血壓。
劑量為5-10μg/(kg·min)時，該藥還可刺激β1腎上腺素受體并增加CO，這主要是通過增加心臟每搏輸出量，對心率的影響因人而異。多巴胺劑量為2-5μg/(kg·min)，對各患者的血流動力學影響因人而異：血管擴張的作用，通常被每搏輸出量增加所平衡，對體循環血壓的凈效應甚微。一些輕度α腎上腺素受體激活會使SVR升高，這些作用的總體效果是MAP升高。
劑量>10μg/(kg·min)時，該藥的主要作用是刺激α腎上腺素受體和引起血管收縮伴SVR升高。但是，該藥對α腎上腺素受體的整體作用弱于去甲腎上腺素的作用，該藥劑量>2μg/(kg·min)時對β1腎上腺素受體的刺激，可導致劑量限制性心律失常。
實際上，多巴胺的劑量依賴性作用，意味著改變該藥的劑量，就類似于換為血管加壓藥。相反，單純增加多巴胺劑量而不考慮會激活哪些受體群，可能造成不良后果。
多巴胺的常規劑量范圍是2-20μg/(kg·min)，盡管也采用過高達130μg/(kg·min)的劑量。當用于心力衰竭時，多巴胺的劑量應從2μg/(kg·min)開始，然后逐步調整劑量直至達到期望的生理效應，而不是根據上述預測的藥理學范圍來決定劑量。
6.多巴酚丁胺
多巴酚丁胺不是一種血管加壓藥，而是一種可引起血管擴張的正性肌力藥物。該藥主要的β1腎上腺素受體作用具有正性肌力和正性頻率作用，并降低左室充盈壓。對于心力衰竭患者，這會引起心臟交感神經活性降低。然而，多巴酚丁胺還有輕微的α和β2腎上腺素受體作用，結果是總體上有血管擴張作用，CO增加引起的反射性血管擴張對其有補充作用。其凈效應是CO增加，SVR降低，伴或不伴血壓小幅度下降。
該藥最常用于重度、藥物難治的心力衰竭和心源性休克，因為該藥有引發低血壓的風險，不應該常規用于膿毒癥的治療。該藥并不會像低劑量多巴胺那樣選擇性地擴張腎血管床。
7.異丙腎上腺素
異丙腎上腺素也是一種主要具有正性肌力和正性頻率作用的藥物，而不是一種血管加壓藥。該藥作用于β1腎上腺素受體，而且與多巴酚丁胺不同，它具有顯著的正性頻率作用。該藥對β2腎上腺素受體的親和力較高，會引起血管擴張和MAP降低。因此，該藥在低血壓患者中的應用，僅限于心動過緩引起低血壓的情況。
禁忌證和藥物相互作用
遇到以下幾種情況或藥物治療時，需避免使用特定藥物：
對于心源性休克患者，去甲腎上腺素作為一線血管加壓藥優于多巴胺，因為一項隨機試驗的亞組分析發現，心源性休克患者中，接受多巴胺治療者的死亡率高于接受去甲腎上腺素治療者。此外，心律失常在多巴胺組中更常見。
嗜鉻細胞瘤患者，有發生腎上腺素能血管加壓藥引起過度自主神經刺激的風險。
多巴酚丁胺禁用于特發性肥厚性主動脈瓣下狹窄患者。
接受單胺氧化酶抑制劑的患者，對血管加壓藥極其敏感，因此需采用非常低的劑量。
六、加壓素及其類似物
加壓素(抗利尿激素)用于治療尿崩癥和食管靜脈曲張破裂出血，但該藥也可能有助于治療血管擴張性休克。雖然尚不清楚該藥對血管擴張性休克的確切作用，但該藥主要是作為二線藥物治療難治性血管擴張性休克，特別是對腎上腺素無反應的膿毒性休克或全身性過敏反應。該藥偶爾也用于減少一線藥物的劑量。特利加壓素是一種加壓素類似物，該藥雖已在血管擴張性休克患者中進行了評估。
一項系統評價評估了加壓素和特利加壓素對血管擴張性休克(主要是膿毒性休克)患者的作用，該系統評價選定了10項相關隨機試驗(1134例患者)。一項meta分析納入其中6項試驗(512例患者)，將加壓素或特利加壓素與安慰劑或支持治療做了比較。在使用加壓素或特利加壓素的患者中，短期死亡率并無顯著降低(40.2% vs 42.9%，RR 0.91，95%CI 0.79-1.05)。但是，使用加壓素或特利加壓素的患者需要的去甲腎上腺素更少。另一項隨機試驗在409例膿毒性休克患者中比較了加壓素與去甲腎上腺素。結果發現，盡管加壓素沒有減少死亡率或無腎衰竭的天數，但可能減少了需要腎臟替代治療的腎衰竭發生率(25% vs 35%)。在可用加壓素替代去甲腎上腺素作為膿毒性休克患者的首選藥物之前，尚需進一步研究。
加壓素的作用可能為劑量依賴性。一項隨機試驗納入50例需要將加壓素作為第二種加壓藥的血管擴張性休克患者，比較了兩種劑量的加壓素(0.0333U/min vs 0.067U/min)。在這些患者中，較高劑量加壓素能更有效地升高血壓，但并沒有增加不良反應的發生頻率。然而，一些研究發現，加壓素的劑量超過0.03U/min可造成冠脈和腸系膜缺血以及皮膚壞死，但這些研究中一部分是動物試驗，并且在人類中造成壞死的原因也可能是共存疾病(如，彌散性血管內凝血)。然而，鑒于這個原因一般會避免使用高于治療范圍的劑量(0.04U/min)，除非其他血管加壓藥無法達到足夠的MAP。
根據臨床經驗，停用加壓素vasopressin后似乎常出現低血壓。為避免發生這種情況，可按照每30-60分鐘減少0.01U/min的速度緩慢減量
加壓素的其他潛在不良反應包括低鈉血癥、肺血管收縮和尿崩癥。特利加壓素的副作用似乎與加壓素相似。一項meta分析納入了上述系統評價中的4項試驗(431例患者)，結果發現，加壓素或特利加壓素治療患者與對照組相比，不良事件發生率的差異無統計學意義(10.6% vs 11.8%，RR 0.90，95%CI 0.49-1.67)。
七、非腎上腺素能藥物
一些藥物可通過非腎上腺素能機制產生血管收縮或正性肌力作用，包括PDE抑制劑和一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)抑制劑、鈣增敏劑或血管緊張素Ⅱ。
1.PDE抑制劑
PDE抑制劑(如氨力農和米力農)是具有正性肌力作用和血管擴張作用的非腎上腺素能藥物。在許多方面，其作用與多巴酚丁胺相似，但心律失常的發生率更低。PDE抑制劑最常用于治療心臟功能受損且藥物難治的心力衰竭患者，但其血管擴張的特點限制了它們在低血壓患者中的應用。
2.NOS抑制劑
一氧化氮過度生成似乎在膿毒癥誘導的血管擴張中發揮主要作用。關于N-單甲基-L-精氨酸(N-monomethyl-L-arginine, L-NMMA)等NOS抑制劑治療膿毒癥的研究顯示，SVR呈劑量依賴性增加。然而，即使同時給予患者去甲腎上腺素或腎上腺素治療，其心臟指數和心率也會下降。SVR的增加往往被心臟指數的下降所抵消，因此MAP僅僅是輕微升高。尚未證實這類藥物的臨床效用。
3.鈣增敏劑
數種藥物(如，匹莫苯、左西孟旦)可以增加心肌收縮力，但缺乏其能改善結局的確鑿證據。
4.血管緊張素Ⅱ
初步試驗報道，使用人工合成的外源性血管緊張素Ⅱ治療血管舒張性休克(如，膿毒性休克)時，可產生充足的血管加壓作用。支持該藥物作為血管加壓藥的最佳證據來自一項隨機試驗，該試驗納入了344例血管舒張性休克患者(80%的患者有膿毒癥，且患者的心輸出量正常)，他們都已經接受了大劑量的去甲腎上腺素或等效劑量的血管加壓藥。結果發現，與安慰劑相比，在3小時時使用血管緊張素Ⅱ的患者中基線MAP增加≥10mmHg或MAP增加至≥75mmHg的患者比例更大(70% vs 23%)。該藥對死亡率或序貫器官衰竭評估評分沒有影響。兩組在嚴重不良事件方面無差異。血管緊張素Ⅱ組的背景血管加壓藥使用更少且心率更快，但沒有導致危及生命的快速性心律失常。在血管緊張素Ⅱ可常規用作休克治療的二線藥物之前，還需要進一步的試驗來比較其與其他血管加壓藥，并調查其在除血管舒張性休克患者以外人群中的作用。
八、并發癥
血管加壓藥和正性肌力藥可能導致一些嚴重的并發癥，包括灌注不足、心律失常、心肌缺血、局部反應和高血糖。此外，還存在一些藥物相互作用。
1.灌注不足
機體對低血壓和血管加壓藥的過度血管收縮反應，可引起四肢、腸系膜或腎臟出現灌注不足。血管收縮過度伴灌注不足(通常存在SVR＞1300(dyne·s)/cm5)一般發生在CO不足或容量復蘇不充分的情況下。
初始表現是手指和/或腳趾尖端皮膚顏色變暗，這可能進展為明確壞死出現指(趾)自發斷離。腎血管床損傷可能引起腎功能不全和少尿，而有基礎外周動脈疾病的患者可能發生急性肢體缺血。
腸系膜灌注不足可增加發生胃炎、休克肝、腸缺血或腸道菌群移位并導致菌血癥的風險。盡管有這些擔憂，但與讓MAP下降相比，采用血管加壓藥維持MAP似乎能更有效地維持腎臟和腸系膜的血流，而且盡管有證據表明這樣可能引起局部灌注不足，但采用血管加壓藥維持MAP可能挽救生命。
2.心律失常
許多血管加壓藥和正性肌力藥都可通過刺激β1腎上腺素受體而發揮強效的正性頻率作用。這會增加發生竇性心動過速(最常見)、心房顫動(可能伴房室結傳導增加及由其所致的心室反應增加)、房室結折返性心動過速或室性快速性心律失常的風險。
足夠的容量負荷可能盡量降低心律失常的發生頻率或嚴重程度。盡管如此，心律失常仍然常常限制用藥劑量，而且有必要換用另一種對β1受體作用沒有那么強的藥物。一項隨機試驗納入1679例休克患者，闡明了這類藥物對心律失常發生頻率影響的程度。接受多巴胺者與接受去甲腎上腺素者相比，前者的心律失常發生率顯著更高(24.1% vs 12.4%)。
3.心肌缺血
刺激β腎上腺素能受體引起的正性肌力和正性頻率作用，可增加心肌耗氧量。雖然在使用血管加壓藥時，機體通常會出現冠狀動脈血管擴張，但灌注可能仍不足以適應增加的心肌氧需求量。血管加壓藥或正性肌力藥治療患者的每日心電圖，可能篩查出隱匿性心肌缺血，并且由于冠狀動脈的擴張期充盈受損，應避免過度的心動過速。
4.局部影響
血管加壓藥的外周滲出，進入周圍的結締組織，可導致局部血管過度收縮且之后可出現皮膚壞死。為避免這種并發癥，應盡可能通過中心靜脈給予血管加壓藥。如果發生滲出，采用皮下注射酚妥拉明(5-10mg溶于10mL生理鹽水)進行局部治療，可最大程度地減輕局部血管收縮。
5.高血糖
由于此類藥物會抑制胰島素分泌，患者可能發生高血糖。高血糖的程度通常輕微，在使用去甲腎上腺素和腎上腺素時的高血糖比使用多巴胺時更顯著。使用血管加壓藥的同時進行血糖監測，可預防因高血糖未得治療而出現的并發癥。
九、爭議
關于血管加壓藥和正性肌力藥在危重癥患者中的應用，存在幾個爭議。其中大多數爭議，是因為相對缺乏比較不同方案治療相似患者群體的大規模研究。形成全身炎癥反應綜合征、膿毒癥和膿毒性休克的清晰定義，是朝著在標準化患者群體中做對比試驗邁進的一步。
1.膿毒性休克時的藥物選擇
膿毒性休克患者的最佳治療藥物目前還不清楚，不同專家的做法存在很大差異。不過根據對小型隨機試驗和觀察性研究的meta分析，做法的模式已發生了轉變，目前大多數專家傾向于避免對這類患者使用多巴胺，并贊成去甲腎上腺素作為首選藥物。
2.“腎劑量”多巴胺
當以1-3μg/(kg·min)的速度將多巴胺給予正常志愿者時，該藥會選擇性地增加腎血流量。動物研究也表明，在血管加壓藥依賴性膿毒癥時應用小劑量多巴胺有助于維持腎血流量。
然而，低劑量或“腎劑量”多巴胺的有益影響，在膿毒癥或其他危重癥患者中較少得到證明。對于沒有腎功能不全或尿量減少跡象的危重癥患者，使用2-3μg/(kg·min)多巴胺會對其產生利尿作用，對肌酐清除率的影響因人而異，但對這種利尿的益處還存有疑問。因為之后可能發生低血壓和心動過速，所以這種干預并不是完全有利。一項小型研究表明，對接受其他血管加壓藥的患者加用低劑量多巴胺，胃腸道血流量增加，但并不改變腸系膜灌注的其他指標，如胃黏膜pH(pHi)值。
目前，沒有數據支持常規使用低劑量多巴胺來預防或治療急性腎衰竭或腸系膜缺血。一般來說，在膿毒性休克的情況下，保護腎臟最有效的方法似乎是維持MAP高于60mmHg并同時盡量避免血管過度收縮[即，SVR不應超過1300(dyne·s)/cm5]。
3.最佳劑量
盡管在成人中高達100μg/min劑量的去甲腎上腺素常被用于難治性休克患者，并作為補救性治療聯合另一種血管加壓藥，但其最大劑量還未充分確定。數項研究表明，使用更大劑量去甲腎上腺素(最高達350μg/min)時組織灌注改善，但沒有確鑿證實使用大劑量去甲腎上腺素具有生存獲益。
4.超過正常的心臟指數
使用正性肌力藥將心臟指數升高至超過正常值[即，>4.5L/(min·m2)]，可能增加向外周組織的氧輸送量。理論上講，氧輸送量增加可能防止組織缺氧并改善結局，而且初始研究似乎支持這一假說。然而，后來更大型的試驗表明，采用容量擴張或多巴酚丁胺進行目標導向的血流動力學治療、以將心臟指數升高至>4.5L/(min·m2)或氧輸送量增加至>600-650mL/(min·m2)，并發癥發病率或死亡率既未降低、也未升高。因此，不提倡常規使用血管加壓藥或正性肌力藥物將CO或氧輸送量提高到超常水平。
