肝門部膽管癌臨床認知的爭議與焦點
王向 張永杰
｛海軍軍醫大學東方肝膽外科醫院膽道二科｝
肝門部膽管癌是膽道惡性腫瘤中最常見的類型，約占50%，其整體預后差，治療手段匱乏。根治性切除是其唯一可能治愈的方法，然而術后5年生存率僅約30%，有淋巴結轉移者（約35%）術后5年生存率更是不足10%[1,2]。近年來，關于肝門部膽管癌的臨床認知、診斷及治療策略有了較大進步，但仍存在爭議和焦點問題，值得進一步探討商榷。
一、"hilar"是否等同于"perihilar"？
在英文文獻中，"hilar cholangiocarcinoma"和"perihilar cholangiocarcinoma"均用于表示肝門部膽管癌，但細究起來，兩者并不完全等同。肝門部膽管在解剖上包括了肝總管、左右肝管及其匯合部。"hilar cholangiocarcinoma"特指在解剖學上病理起源于肝門部膽管的腫瘤。"perihilar cholangiocarcinoma"則泛指累及肝門部膽管的腫瘤，是一類疾病的總稱，既包括病理起源于肝門部膽管的腫瘤，還包括病理起源于肝內二、三級大膽管、但向下侵犯了肝門部膽管的肝內膽管癌。
周圍型和中央型肝內膽管癌的臨床病理學特征及生物學行為不同，治療及預后差異較大。但中央型肝內膽管癌合并肝門部膽管侵犯應如何歸屬尚無統一認識，這也導致肝門部膽管癌的流行病學、臨床分期及預后研究等相關數據存在較大的異質性。1965年Klatskin報告的13例肝門部膽管癌中，3例肝內膽管癌侵犯肝門部膽管[3]。Nakeeb等[4]和Nimura等[5]學者認為因兩者手術方式相近，肝內膽管癌侵犯肝門部膽管可歸為肝門部膽管癌。而Seyama等[6]認為，肝內膽管癌侵犯肝門部膽管不應歸為肝門部膽管癌。第8版的AJCC肝內膽管癌分期系統盡管意識到了該問題，但僅指出兩者難以區分[7]。日本肝膽胰學會在兩者解剖學分界上初步達成了共識，他們以P點（門靜脈右后支起始部）和U點（門靜脈左側矢狀部）來定義肝門部膽管癌的近端膽管邊界，并進一步根據瘤體中心和P點、U點的關系來定義腫瘤類型：如瘤體中心位于P點和U點之間則被視為肝門部膽管癌，若超出則被視為肝內膽管癌[8]。但該建議僅基于臨床經驗和多中心共識，缺乏更深入的研究證據。
相比于肝門部膽管癌，肝內膽管癌伴肝門部膽管侵犯的患者通常較晚出現梗阻性黃疸，但合并血管侵犯、肝臟或淋巴結轉移的比例更高，手術范圍通常更大，R0切除率相對較低。已有多項研究結果表明，肝門部膽管癌的整體預后要優于肝內膽管癌伴肝門部膽管侵犯。然而，Ebata等[9]曾利用AJCC第6版分期系統比較這兩種腫瘤，同一臨床分期的患者在組織學等級、神經侵犯和生存預后等方面并無差異，他們認為二者可統一歸為"perihilar cholangiocarcinoma"。但該研究中尚有難以回答的疑點，如在pT4期的數據中，肝內膽管癌伴肝門部膽管侵犯出現淋巴結轉移的比例高于肝門部膽管癌（75%比51%，P=0.015），且分期后的各組例數普遍較少，影響了證據質量。
事實上，目前的臨床病理學分期與分子病理學研究有矛盾之處。假如將肝門部膽管癌和肝內膽管癌侵犯肝門部膽管進行區分，后者應參照肝內膽管癌的TNM分期，則全歸為T4期并對應于Ⅲb期，有人為提高分期之嫌（肝門部膽管癌鮮有T4期患者）；有初步研究結果提示，中央型肝內膽管癌和肝門部膽管癌具有相似的分子病理學特征，如細胞起源均為膽管周圍腺體，均有較高比例的SMAD4丟失和MDM2擴增[10]，但若僅以此作為分類依據，則提示無論有無肝門部膽管受累，中央型肝內膽管癌均可歸為肝門部膽管癌，這又與臨床認知不符。我們認為，目前暫將肝內膽管癌合并肝門部膽管侵犯與肝門部膽管癌加以區分是符合臨床實際的，利于更加準確地進行術前及預后評估，利于探討中央型肝內膽管癌是否應有獨立的TNM分期，也利于進一步明確起源于二、三級膽管的腫瘤和起源于一級膽管的腫瘤有無本質差異。
二、肝門部膽管癌術前如何準確診斷和評估？
肝門部膽管癌的術前診斷并非易事。在Lewis抗原陰性患者中，CA19-9多為陰性，但膽管炎、梗阻性黃疸可能導致CA19-9陽性；在炎癥狀態下，PET-CT檢查可能出現放射性攝取異常增高的現象；肝門部膽管術前取材困難且量少，術前病理學診斷的靈敏度僅約60%。加之許多外科醫師對肝門部膽管炎性狹窄缺乏足夠的認知，IgG4相關膽管炎、原發性硬化性膽管炎等良性病變常被誤診為膽管癌。荷蘭一項研究中回顧了323例術前診斷為肝門部膽管癌的患者資料，15%的患者術后病理學診斷為良性，其中近一半為IgG4相關膽管炎[11]。名古屋大學膽道外科中心的報告顯示，707例肝門部膽管癌中有22例（3.1%）被誤診，其中9例為IgG4相關膽管炎[12]。近年來，影像組學、液體活檢和內鏡直視技術正從多個維度提高肝門部膽管癌的術前診斷準確率。在原發性硬化型膽管炎的患者中，行內鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）術中膽道刷檢+熒光原位雜交的總體診斷特異度為96%，靈敏度為80%，在細胞學檢查難以定性的患者中，其診斷特異度為84%，靈敏度為100%[13]。國內大型內鏡中心已逐步引進SpyGlass經口膽道子鏡光纖直視系統、共焦激光顯微內鏡等新興內鏡設備，可更好地觀察膽管受累情況。
目前，肝門部膽管癌的分型及分期系統較多，如Bismuth分型、改良T分期、TNM分期、國際膽管癌協作組分期等，均強調對膽管和（或）淋巴結受累情況進行評估。但術前對膽管或淋巴結受累范圍的準確判定并非易事。過去，膽管侵犯范圍及變異情況常根據多根多處經皮經肝穿刺膽道引流（percutaneous transhepaticcholangiodrainage，PTCD）膽管造影來評估，該方法直觀、準確，但技術復雜且操作有創，目前磁共振胰膽管成像已替代PTCD成為評估膽管條件的首選檢查。需注意的是，磁共振胰膽管成像可能因放置膽管引流、運動偽影等因素影響成像質量，加之許多患者因減黃而延長等待手術時間，膽管病變有進展可能，行外引流減黃的患者仍需結合膽管造影的動態變化來明確病情。近年來，三維可視化重建技術可對膽管、血管受侵或變異情況進行立體化評估，臨床醫師應與影像技術人員共同參與圖像的分割、重建，避免重建偏差。對于淋巴結是否受累，在常用的CT、PET-CT等影像檢查之外，超聲內鏡的地位逐漸受到重視。有文獻報道對133例膽管癌患者行術前超聲內鏡下淋巴結細針穿刺活檢（fine needle aspiration，FNA），在31例術后發現區域淋巴結轉移的患者中，27例（87.1%）可通過術前超聲內鏡下FNA證實[14]。
三、肝門部膽管癌的術前減黃采用何種方式更合理？
PTCD曾經是國內外首選的肝門部膽管癌減黃手段。但近年來，PTCD減黃的合理性備受質疑，有學者認為PTCD有增加腹膜種植和膽瘺的風險[15,16]；但該操作相關的膽道出血、膽瘺、門靜脈血栓等并發癥多在可控范圍。2019年由日本10家膽道外科中心參與的一項調查結果顯示，ERCP減黃已成為各中心首選的減黃術式[17]。國內對于術前減黃的術式尚無統一意見，爭議較大。
四、肝門部膽管癌血管侵犯應如何評估？
肝門部膽管癌關于血管侵犯的描述及標準尚難統一。在Blumgart T分期中，血管侵犯的影像學標準是血管受壓、狹窄、包繞或阻塞；在國際膽管癌協作組分期中，血管侵犯的影像學標準是血管被腫瘤包繞超過180°；Fukamí等[18]提出的影像學標準是血管和腫瘤之間的低密度界面消失，血管和腫瘤界面的接觸長度>11 mm，并進一步指出術中血管侵犯的標準是肝動脈和（或）門靜脈壁與病灶粘連且無法剝離[19]。但我們尚有困惑，若腫瘤僅侵犯肝動脈鞘且可完成剝離，是否應算作血管侵犯？受累動脈鞘完整剝離后是否算作R0切除？此外，關于肝動脈切除后是否需重建亦有爭議。有研究者認為，單純肝動脈切除不重建并不會增加術后并發癥發生率，與動脈切除重建組相比總體生存期顯示出差異[20]。但根據我們的經驗，少數未進行動脈重建的患者可發生肝膿腫、膽汁瘤并繼發慢性肝功能衰竭等，推薦技術條件允許時積極重建肝動脈。
五、Bismuth Ⅰ~Ⅱ型肝門部膽管癌的切除范圍如何界定？
Bismuth Ⅰ~Ⅱ型肝門部膽管癌可能獲得根治的術式包括單純的肝外膽管切除、半肝切除、小范圍肝切除等。支持右半肝聯合尾狀葉切除者認為，肝外段右肝管明顯短于左肝管，肝右動脈鄰近肝總管易受侵犯，膽管癌易發生黏膜下浸潤[21]。因此，右半肝聯合尾狀葉切除可獲得更高的R0切除率和5年生存率。鑒于該術式術后發生肝功能衰竭的風險高，且術前常需充分減黃或附加門靜脈栓塞，準備過程復雜，有學者認為中肝葉部分切除，即類似于"泰姬陵"術式，亦可達到滿意療效，但其操作難度大、膽腸吻合復雜且耗時長，是否值得推廣尚有待商榷。還有學者嘗試了左半肝切除+右肝動脈重建的術式，與右半肝切除相比，術后并發癥發生率和3、5年累積生存率的差異均無統計學意義[22]。目前，各種術式孰優孰劣尚待進一步大樣本對照研究提供證據。
六、肝門部膽管癌的淋巴結清掃技術、范圍和數目應如何選擇？
肝門部膽管癌的淋巴結清掃技術有動脈鞘內清掃和動脈鞘外清掃，肝門部膽管癌具有嗜神經性，合并神經侵犯的患者明顯預后更差。神經主要圍繞肝動脈分布，門靜脈和膽管周圍分布相對較少。理論上講，動脈鞘內分離可完成更為徹底的神經清掃，這也是本團隊的外科常規操作。此外，鞘內操作也利于辨認血管走行。關于淋巴結清掃范圍的爭議從未停止，但回顧性研究結果未證實擴大的淋巴結清掃可帶來生存獲益。第8版AJCC分期系統將淋巴結數目（n=4）作為區別N1和N2期的依據。但淋巴結的融合、延續是常態，且與淋巴結相連的周圍脂肪切面易被誤認為是淋巴結，而淋巴結鏡下微轉移是否應定義為淋巴結轉移亦無定論，臨床實踐中判斷淋巴結體積和數目有較大的觀察偏倚，手術醫師應配合病理科醫師完成淋巴結的分揀和標記。
七、R0切除應如何判定？
肝門部膽管癌外科治療以完成R0根治為首要目標，然而R0切除應如何判定尚無公認的標準。膽管上、下切緣送檢已是常規，但陰性膽管切緣并不完全代表R0根治，還應重視腫瘤的環周切緣。肝門部膽管癌具有特殊的"六面體"結構，應全面評估肝總管、肝內分支膽管、肝臟、肝動脈、門靜脈、膽管周圍組織六個切除平面。事實上，環周切緣陽性是R1切除最常見的原因[23]。其次，關于原位癌即高級別上皮內瘤變應如何歸類亦有爭議。有多項大樣本研究將高級別上皮內瘤變的切緣歸為R0切除，但也有研究結果顯示，在淋巴結陰性的早期肝門部膽管癌患者中，切緣為高級別上皮內瘤變組的5年復發率和生存率均高于切緣陰性組[24]。有趣的是，在術前診斷時，如病理學檢查發現高級別上皮內瘤變往往是根治性手術的經驗性適應證，若術后切緣的高級別上皮內瘤變被視為R0切除，似有矛盾和不妥之處。此外，按照思維慣性，若術中快速冰凍病理學檢查提示膽管切緣陽性，條件允許時理應再次切除直至陰性。然而，這一看似"常規"的操作近年來受到質疑，以紀念斯隆-凱特琳癌癥中心Jarnagin教授為代表的學者認為，陽性膽管切緣再次切除并不能改善預后[25]。
八、腹腔鏡和機器人技術用于肝門部膽管癌是否合理？
近年來，國內外逐漸有學者嘗試腹腔鏡或機器人輔助下完成肝門部膽管癌手術，結果證實其技術上可行。但新術式的手術時間較傳統開腹手術明顯延長、術中出血量增加、術后并發癥發生率可達23.8%，其安全性和必要性存疑[26]。許多腹腔鏡或機器人手術的研究中不切除尾狀葉、常規行動脈鞘外淋巴結摘除、獲取淋巴結數目相對較少，加之腹腔鏡腫瘤手術存在一些共性問題，如Trocar轉移風險、CO2氣腹條件下腹腔種植播散的風險等，尚無法確認腹腔鏡和機器人技術根治性治療肝門部膽管癌的合理性。按照外科技術評價的IDEAL框架[27]，肝門部膽管癌的腹腔鏡和機器人手術尚處于"development"（2a期）的襁褓階段，距離"assessment"（3期）和"long-term study"（4期）尚有漫漫長途，我們對其是否有探索價值持謹慎態度。
九、如何認識肝移植治療肝門部膽管癌的合理性？
理論上講，肝移植可最大程度完成R0根治，但早年肝移植治療肝門部膽管癌的效果并不理想。直至2000年，梅奧診所的學者報告了肝移植聯合新輔助放化療治療合并原發性硬化性膽管炎的肝門部膽管癌，并優化了移植標準（腫瘤最大徑<3 cm、無區域淋巴結轉移），初步取得了滿意效果，進而推動了歐美各肝膽外科中心嘗試開展，在爭議中前行。2018年美國的多中心回顧性數據顯示，肝移植和根治性切除相比，可提高肝門部膽管癌患者的5年生存率（64%比18%）[28]。盡管移植數據鼓舞人心，研究結果仍需慎重解讀。首先，移植術前完全確認無淋巴結轉移并非易事，無論是超聲內鏡還是腹腔鏡下的細針穿刺活檢均靈敏度有限。其次，其手術切除組的5年生存率明顯低于許多中心的報道。第三，新輔助治療在其中是否起著關鍵作用尚不明確，但至少是重要的混雜因素。此外，血管內皮細胞對放療敏感，放療后移植的血管相關并發癥的風險不容忽視。
十、肝門部膽管癌術后輔助治療應如何進行？
目前，肝門部膽管癌術后是否應行輔助治療、治療方案如何均有爭議。在2019年的美國臨床腫瘤學會指南中，依據BILCAP隨機對照試驗的結果，推薦膽道腫瘤根治術后口服卡培他濱化療。值得關注的是，該試驗在肝門部膽管癌患者的亞組分析中并無陽性結果[29]。一項隨機對照試驗研究比較了吉西他濱化療和隨訪觀察兩組肝門部膽管癌術后患者的預后，結果顯示，無論膽管切緣是否陽性、有無淋巴結轉移、術后吉西他濱化療都不能改善生存[30]。事實上，多數藥物試驗將肝門部膽管癌與其他類型膽道腫瘤混在一起，而肝門部膽管癌的亞組分析結果在多數情況下差強人意，尚不能明確肝門部膽管癌和其他部位的膽道腫瘤對藥物治療反應是否有所差異。近期有多個Ⅰ~Ⅱ期臨床試驗將程序性死亡受體-1及其配體-1抑制劑、異檸檬酸脫氫酶-1抑制劑等用于不可切除或復發的膽管癌患者，并初顯成效[31]，但其作為肝門部膽管癌術后患者的輔助治療是否科學合理尚無法回答。
與其他腫瘤相比，肝門部膽管癌發病率較低，加之可切除比例低，患者入組招募難度大，臨床研究相對滯后。此外，不同的外科中心對上述的一系列基本問題尚有認知差異，手術經驗、操作技術和病理學檢查均難以同質化，收集的相關數據存在較大的異質性。既往資料多為小樣本、回顧性研究，加之許多研究設計的方法學存在一定缺陷，導致整體證據等級不足。目前，由中華醫學會外科學分會膽道外科學組牽頭的多項膽道腫瘤前瞻性多中心隨機對照研究和真實世界注冊研究正在開展，我們期待可以為未來膽道外科臨床研究提供樣板和規范，探索出一條中國特色研究之路，真正意義上利用我國患者資源的優勢，在膽道外科的國際舞臺上發出中國之聲。
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